[發(fā)明專利]一種制備5-甲基-2-己烯酸的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910603318.1
• 申請日: 2019-07-05
• 公開（公告）號: CN110156586A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 祁秀秀;陳文華;尤海烽;陳聞起;王菲;張喬喬
• 申請（專利權(quán)）人: 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C07C51/38
• 分類號: C07C51/38;C07C57/03;B01J27/232
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 高桂珍

本發(fā)明公開了一種制備5?甲基?2?己烯酸的方法，包括將異戊醛和丙二酸以KF/K₂CO₃/γ?Al₂O₃為催化劑進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)和脫羧反應(yīng)，得到5?甲基?2?己烯酸。本發(fā)明方法以異戊醛與丙二酸為原料、以KF/K₂CO₃/γ?Al₂O₃復(fù)合物為催化劑，生產(chǎn)出的5?甲基?2?己烯酸的產(chǎn)品收率達(dá)93％以上，純度達(dá)99.7％以上，其中KF/K₂CO₃/γ?Al₂O₃復(fù)合物價格低廉、無毒副作用，且可以循環(huán)使用，降低了催化劑的投入成本，且本發(fā)明合成路線簡單，重現(xiàn)性好，易于5?甲基?2?己烯酸工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)施。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備5-甲基-2-己烯酸的方法。

背景技術(shù)

普瑞巴林(Pregabalin)化學(xué)名：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，商品名為樂瑞卡(Lyrica)，是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑，于2004年7月首次經(jīng)歐盟批準(zhǔn)上市，2005年6月經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，是首個獲FDA批準(zhǔn)用于治療2種以上神經(jīng)性疼痛的藥物，可用于治療皰疹后神經(jīng)痛、外周神經(jīng)痛、糖尿病性外周神經(jīng)病引起的疼痛，具有良好的抗癲癇治療效果，給藥次數(shù)少、不良反應(yīng)小。作為普瑞巴林的關(guān)鍵中間體——5-甲基-2-己烯酸，文獻(xiàn)報道的主要合成方法如下：

目前，5-甲基-2-己烯酸的合成主要采用中國藥物化學(xué)雜志，2007，17(1)：44-46報道的方法：以吡啶為催化劑，將異戊醛和丙二酸經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)合成，收率為83.0％。此法具有工藝簡單、操作方便等優(yōu)點(diǎn)，但是其所采用的催化劑吡啶具有一定的毒性，在5-甲基-2-己烯酸的制備過程中對操作人員存在一定的危害，且5-甲基-2-己烯酸的收率較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種制備5-甲基-2-己烯酸的方法，該方法以異戊醛與丙二酸為原料、以KF/K₂CO₃/γ-Al₂O₃復(fù)合物為催化劑，生產(chǎn)出的5-甲基-2-己烯酸的產(chǎn)品純度、收率均較高，其中KF/K₂CO₃/γ-Al₂O₃復(fù)合物價格低廉、無毒副作用，且可以循環(huán)使用，降低了催化劑的投入成本。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是設(shè)計一種制備5-甲基-2-己烯酸的方法，將異戊醛和丙二酸以KF/K₂CO₃/γ-Al₂O₃為催化劑進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)和脫羧反應(yīng)，得到5-甲基-2-己烯酸，反應(yīng)式如下：

本發(fā)明的反應(yīng)歷程為，首先，丙二酸的亞甲基受兩個吸電子基團(tuán)羧基的影響，其氫離子具有強(qiáng)烈的離去傾向，在KF/K₂CO₃/γ-Al₂O₃催化劑的作用下產(chǎn)生亞甲基的碳負(fù)離子，由該碳負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻異戊醛的羰基，從而完成加成的歷程；第二步，加成產(chǎn)物上的羥基與鄰位碳上的氫發(fā)生消去反應(yīng)。由于與羥基相鄰的碳原子，一個是位于羰基碳的鄰位上，另一個位于丙二酸上的亞甲基，在消去反應(yīng)階段，存在著兩種選擇消去的產(chǎn)物，因而本反應(yīng)存在一定的副產(chǎn)品。催化劑的用量較佳地為0.09～0.11，以異戊醛和丙二酸的總質(zhì)量為1計。催化劑的配比，不做特別限定。

為了便于該方法的順利實(shí)施：優(yōu)選的技術(shù)方案是，具體操作步驟包括：