[發明專利]二甲雙胍-吡格列酮鹽及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910596137.0
• 申請日: 2019-07-03
• 公開（公告）號: CN110357871A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 龔俊波;賈麗娜;屈海彬;尹秋響;侯寶紅;王靜康
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07C279/12;C07C277/00;A61K31/4439;A61P3/10
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 曹玉平

本發明涉及一種二甲雙胍?吡格列酮鹽及其制備方法和應用；將吡格列酮與二甲雙胍原料按照摩爾比1:0.8～1:1.2溶于單一溶劑或混合溶劑中；將混合物于15?60℃條件下反應結晶12?48小時；將所得產物固液相分離，25?60℃干燥，即得二甲雙胍?吡格列酮鹽的固體樣品。本發明提供的二甲雙胍?吡格列酮鹽，相較于二甲雙胍單品的吸濕穩定性有很大的提高：在95％相對濕度時所述鹽引濕增重為33％，而二甲雙胍單品在此條件下引濕增重為86％；二甲雙胍?吡格列酮鹽在純水中的溶解度為1824微克/毫升，吡格列酮單品在純水中的溶解度小于1微克/毫升；同時所述鹽的制備方法操作簡單，結晶過程易于控制，且鹽的重現性好。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及二甲雙胍-吡格列酮晶體形態的鹽、其制法及其藥物組合物與應用。

背景技術

據統計，大約70-80％的藥物候選物最終由于理化性質的缺陷，導致失敗而不能上市，所以改善藥物的理化性質對于新藥研發具有十分重要的意義。在藥物臨床前研發階段，新藥研發公司通常會將藥物活性有效成分通過成鹽的方式來改善藥物的溶解度、溶出速率、吸濕性、穩定性及生物利用度等藥學性質。2017年上半年美國食品藥品監督管理局(FDA)共批準23個新藥，包括16個新分子實體和7個新生物制品，在16個化學藥品中有8個藥物是以鹽的形式上市。藥物鹽型是指通過質子轉移引入了新的物質(salt-former)，在選擇這些新物質的時候，傳統的方式是將鈉、鉀、鈣、銨根離子等引入到酸性藥物中，將鹽酸、硫酸、馬來酸等引入堿性藥物中成鹽用以改善成藥性，如提高藥物的穩定性從而延長貨架期，提高藥物的溶解性從而提高生物利用度。但是大多數情況下，這些引入的新物質對于患者來說是多余的、不具備藥理活性的。

吡格列酮(C₁₉H₂₀N₂O₃S)為噻唑烷二酮類抗2型糖尿病藥物的主要品種，其為促胰島素增敏劑，可激動過氧化物酶體-增殖體活化受體γ，增加脂肪細胞、肝細胞及骨骼肌細胞對胰島素的敏感性，促進胰島素靶細胞對血糖的提取、轉運和氧化作用，同時降低血糖及游離脂肪酸的水平。但是吡格列酮為生物藥劑學分類系統中II類藥物(BCS II)，具有低溶解性，因此其藥學性質不佳。

二甲雙胍(C₄H₁₁N₅)為抗2型糖尿病的雙胍類口服降糖藥，其與吡格列酮不同，主要是增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，同時抑制肝糖的產生和輸出，改善胰島素抵抗，但是二甲雙胍不穩定，極易吸濕，不利于藥品的儲存與運輸，因此常見其鹽酸鹽形式。吡格列酮與二甲雙胍均為糖尿病患者的常用藥物，當其中一種藥物的療效不足以滿足患者需求時，臨床上通常會將二者聯合使用。但是這兩種藥物自身存在的問題仍然不能避免。若以聯合用藥為出發點，去掉傳統二甲雙胍鹽酸鹽中無藥理活性的酸堿離子，將兩個組分結合形成新的鹽型化合物，不僅保存了兩種藥物各自的療效，還有利于改善單一藥物的穩定性以及溶解性，并且新的鹽型化合物的成功研制能夠打破藥物的專利壁壘，在糖尿病治療領域將具有重大的價值。

發明內容

本發明的目的之一在于：提供了一種新的、結晶性的、穩定的、高溶解性的二甲雙胍-吡格列酮鹽。

本發明的目的之二在于：提供了一種簡便的、可重復制備的、適于工業生產的二甲雙胍-吡格列酮鹽的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明通過如下的技術方案實現：

一種二甲雙胍-吡格列酮鹽，其特征在于，所述鹽的分子式為C₂₃H₃₁N₇O₃S，分子量為485.61，化學結構式如下：