[發明專利]一種沙庫巴曲纈沙坦鈉LCZ696的合成方法

有效

• 申請號: 201910595000.3
• 申請日: 2019-07-03
• 公開（公告）號: CN112174798B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 張一平;吳怡華
• 申請（專利權）人: 山東科巢生物制藥有限公司
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C27/02;C07C51/00;C07C59/84;C07C227/18;C07C229/34;C07D307/58;C12P13/00;C07C231/02;C07C231/24;C07C233/47;C07D257/04;A61P9/04
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 楊淑芳

本發明公開了一種沙庫巴曲纈沙坦鈉LCZ696的合成方法，利用酶催化反應為核心基礎：先用兩種方案合成了了中間體化合物式4，然后利用化合物式4在轉氨酶作用下完成不對稱胺化得到化合物式7，再在烯烴還原酶的催化下進行高效不對稱還原反應得到化合物式8；并在后續步驟中優化了LCZ696成品的合成方法，利用弱堿碳酸氫鈉代替氫氧化鈉并利用纈沙坦二鈉鹽參與成鹽，可以最大限度減少沙庫巴曲的水解雜質，提高終產品的純度。該方法路線短，效率高，利用酶催化高效地得到高手性純度的中間體，全程可以避免使用昂貴的金屬催化劑，大大降低了工藝成本，提高了成品的純度，整個工藝實驗條件要求低，操作簡單，收率高，適合工藝放大。合成路線如下所示：

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種抗心衰新藥沙庫巴曲纈沙坦鈉LCZ696的合成方法。

背景技術

隨著人口老齡化的加劇，患心血管類疾病人數不斷增加，據統計，目前全世界有心力衰竭患者約1.17億，其中我國約有近三千萬人，占全世界總數的四分之一。治療心衰目前可選的藥物仍然比較少，患病人員仍面臨著高死亡風險且生活質量差的狀況。LCZ696(商品名Entresto)是一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，由諾華研發，具有獨特的作用模式，結合了諾華的高血壓藥物纈沙坦和實驗性藥物腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲(Sacubitril，AHU-377)，被認為能夠減少心衰的應變。其中，沙庫巴曲可阻斷威脅負責降低血壓的2種多肽的作用機制，纈沙坦則可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。目前LCZ696已批準用于射血分數降低的心力衰竭患者的治療，療效顯著而且副作用低，具有廣闊的市場前景。

LCZ696為纈沙坦和沙庫巴曲鈉鹽水合物共晶，化學結構如下：

目前LCZ696的合成工藝基本是由沙庫巴曲鈣鹽經酸化游離后與纈沙坦在氫氧化鈉溶液中以水合共晶的形式得到產品，由于纈沙坦部分的合成工藝比較成熟，因而合成焦點就落在沙庫巴曲AHU-377上。制備沙庫巴曲目前已經有許多合成報道，其中，J.Med.Chem.1995年38卷1689-1700頁報道了如下方法：

該路線以Boc-D-酪氨酸甲酯為原料，使用劇毒、昂貴的三氟甲磺酸酐保護酚羥基后與苯硼酸偶聯合成聯苯結構，需要使用昂貴的四(三苯基膦)鈀作為催化劑，而且后續的酰胺化、還原反應使用了EDCI、氫化鋰鋁和鈀碳等，這些試劑的價格都比較昂貴，另外再加上實驗路線過長，生產成本過高，產生危廢較多，不易放大生產。

PCT專利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等報道了由手性氨基醇(R)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯為起始原料，經過氧化成醛、Wittig反應、水解反應、手性還原、酯化、開環酰胺化、成鈣鹽、游離等系列反應得到沙庫巴曲，最后與纈沙坦和氫氧化鈉反應得到LCZ696產品。

此路線是目前合成LCZ696的主要工藝路線，但是路線步驟仍然偏多，總體成本較高。起始原料需要多步合成并且水解過程中使用了較大當量的強酸，產生了大量的危廢；在Wittig反應中產生了大量的三苯氧磷廢料，鈣化成鹽、酸解游離又產生了較多的廢水，環保壓力也較大；另外在手性還原步驟中需要用到較大量的貴金屬催化劑，選擇性也不高，工藝成本偏高；在合成終產物過程中，沙庫巴曲與纈沙坦利用氫氧化鈉成鹽時，容易因局部堿性過強造成沙庫巴曲水解產生雜質，不利于提高產品純度。目前這些合成沙庫巴曲的路線都存在一定局限性，工藝放大成本較高，因此需要開發出更低成本、高效率的合成方法。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種工藝路線簡單、綠色環保、成本低廉、適宜工業化生產的LCZ696的合成方法。

本發明目的之一提供沙庫巴曲中間體化合物式4及其兩種合成方法：

為實現發明目的，本發明采取的技術方案為：