[發(fā)明專利]一種沙庫巴曲纈沙坦鈉LCZ696的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910595000.3 | 申請日： | 2019-07-03 |
| 公開（公告）號： | CN112174798B | 公開（公告）日： | 2023-08-08 |
| 發(fā)明（設計）人： | 張一平;吳怡華 | 申請（專利權(quán)）人： | 山東科巢生物制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07C51/09 | 分類號： | C07C51/09;C07C27/02;C07C51/00;C07C59/84;C07C227/18;C07C229/34;C07D307/58;C12P13/00;C07C231/02;C07C231/24;C07C233/47;C07D257/04;A61P9/04 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 沙庫巴曲纈沙坦鈉 lcz696 合成 方法 | ||
1.沙庫巴曲中間體化合物式4的合成方法，其特征在于包括將化合物式1和1,1’-聯(lián)苯4-甲醛2在有機堿的作用下縮合反應得到中間體化合物式3，然后一鍋法堿解得到化合物式4；
所述的縮合反應中有機堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DABCO或哌啶；反應溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、氯苯、乙腈或1,4-二氧六環(huán)；堿解中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。
2.沙庫巴曲中間體化合物式4的合成方法，其特征在于包括將1,1’-聯(lián)苯4-甲基氯化鎂和化合物式5直接反應，并酸化得到中間體化合物式4；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的沙庫巴曲中間體化合物式4的合成方法，其特征在于所述的直接反應中溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯；酸化的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸。
4.沙庫巴曲中間體化合物式9的酶催化合成方法，其特征在于包括如下步驟：
(1)在轉(zhuǎn)氨酶和輔酶作用下，在胺化試劑的存在下，將中間體化合物式4不對稱胺化得到中間體化合物式7；
(2)在還原酶和輔酶催化作用下，在還原劑的存在下，將化合物式7經(jīng)不對稱還原后得到化合物式8；
(3)將化合物式8在鹽酸乙醇溶液中酯化并成鹽得到化合物式9；
所述步驟(1)中的所述轉(zhuǎn)氨酶為Aldrich商品化的ω-轉(zhuǎn)氨酶；所述輔酶為5-磷酸吡哆醛；所述胺化試劑選自R/S-苯乙胺、異丙胺或L-甘氨酸；選擇的反應體系為DMSO、丙酮、乙醇、異丙醇或水及它們的混合溶液；選擇的緩沖劑為磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉；步驟(2)中所述的還原酶選自OYEs、OPR1或OPR3；所述輔酶為NADH或NADPH；所述還原劑選自葡萄糖或異丙醇；選擇的反應體系為DMSO、丙酮、乙醇、異丙醇或水及它們的混合溶液；選擇的緩沖劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或Tris·HCl。
5.LCZ696的合成方法，包括如下步驟：
(1)在轉(zhuǎn)氨酶和輔酶作用下，在胺化試劑的存在下，將中間體化合物式4不對稱胺化得到中間體化合物式7；
(2)在還原酶和輔酶催化作用下，在還原劑的存在下，將化合物式7經(jīng)不對稱還原后得到化合物式8；
(3)將化合物式8在鹽酸乙醇溶液中酯化并成鹽得到化合物式9；
(4)將化合物式9與丁二酸酐在碳酸氫鈉的作用下完成開環(huán)酰胺化反應得到化合物式10；
(5)將化合物式10與纈沙坦二鈉11一起在合適的溶劑中結(jié)晶得到終產(chǎn)品LCZ696化合物式12；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的LCZ696的合成方法，其特征在于步驟(4)中所述的開環(huán)酰胺化反應中溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈；步驟(5)中所述的溶劑選自乙醇、丙酮或2-甲基四氫呋喃或它們之間的混合溶劑。
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