[發(fā)明專利]一種氨基嘧啶類化合物及其在抗癌癥藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910588232.6
• 申請日: 2019-07-02
• 公開（公告）號: CN110117275A
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊誠
• 申請（專利權(quán)）人: 楊誠
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D401/12;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 天津企興智財知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12226
• 代理人: 陳雅潔

本發(fā)明提供了一種氨基嘧啶類化合物及其在抗癌癥藥物中的應(yīng)用，該化合物具有如下通式(I)結(jié)構(gòu)：其中，m為0～4,n為0～4；R₁選自氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基；R₂選自氫、羥基、硝基、鹵素、氨基、氰基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、雜烷基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基羰基；X選自氧原子、氨基或甲氨基。本發(fā)明化合物可提高EGFR^T790M抑制率，具有更高的抗癌活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種氨基嘧啶類化合物及其在抗癌癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

表皮生長因子受體酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosinekinase，EGFR)是最早發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶之一，EGFR的胞內(nèi)區(qū)有ATP結(jié)合位點，EGFR抑制劑可以競爭性與ATP結(jié)合位點相結(jié)合，從而抑制EGFR的磷酸化過程，阻斷下游信號的傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、分化和轉(zhuǎn)移。

以EGFR為靶點的藥物吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿伐替尼(afatinib)等已經(jīng)應(yīng)用于臨床，且隨著EGFR結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的深入研究，許多效果更佳優(yōu)秀的EGFR抑制劑(EP0566226、WO9961428、WO0051587、WO0375947、WO0132651、WO9633980、WO9630347、US7709479、US6716847、US6593333、US6251912、CN201080060451.4、CN201110191525.4等)已被發(fā)現(xiàn)。這些藥物卻不可避免地存在著抗耐藥性差的問題。研究表明：氨基酸The790到Met790的突變(T790M)是此類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要誘因。有臨床數(shù)據(jù)顯示，大約有60％的患者獲得性耐藥是T790M位點的突變所致。因此開發(fā)抗耐藥性更強(qiáng)、毒性更小、活性更強(qiáng)的新型EGFR抑制劑具有非常重要現(xiàn)實價值。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明旨在提出一種氨基嘧啶類化合物及其在抗癌癥藥物中的應(yīng)用，以提高EGFR^T790M抑制率，具有更高的抗癌活性。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

一種氨基嘧啶類化合物，具有如下通式(I)結(jié)構(gòu)：

其中，m為0～4,n為0～4；

R₁選自氨基、烷基氨基、氨基烷基或烷基氨基羰基；

R₂選自氫、羥基、硝基、鹵素、氨基、氰基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、雜烷基、烷基氨基、氨基烷基、烷基羰基、烷基氨基羰基或芳基羰基；

X選自氧原子、氨基或甲氨基。

優(yōu)選的，環(huán)狀結(jié)構(gòu)為4-10元環(huán)。

優(yōu)選的，通式(I)所示的化合物選自以下結(jié)構(gòu)中的一種，

本發(fā)明還提供一種EGFR抑制劑，包括如上所述的氨基嘧啶類化合物或其在藥學(xué)可接受的鹽。

優(yōu)選的，氨基嘧啶類化合物的可藥用的鹽包括無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，其中，無機(jī)酸鹽選自氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽，硼酸鹽、亞硒酸鹽、磷鉬酸鹽、亞磷酸鹽、亞硫酸鹽中的一種或兩種以上；所述有機(jī)酸鹽選自檸檬酸鹽、馬來酸鹽、D-蘋果酸鹽、L-蘋果酸鹽、DL-蘋果酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、DL-酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、月桂酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、酞酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、硫醇酸鹽、甘氨酸鹽、肌氨酸鹽、磺酸鹽、煙酸鹽、甲基吡啶酸鹽、異煙酸鹽、苯甲酸鹽或取代苯甲酸鹽中的一種或兩種以上。