[發(fā)明專利]氘代匹諾塞林的合成及在制備抗腦卒中藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910583300.X
• 申請(qǐng)日: 2019-07-01
• 公開（公告）號(hào): CN112174924A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜冠華;呂揚(yáng);杜立達(dá);宋俊科;楊世穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D311/32
• 分類號(hào): C07D311/32;A61K31/352;A61P9/10;C07B59/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了氘代匹諾塞林的制備方法及在治療和預(yù)防腦卒中等腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，采用催化還原法、加成合成法等方法可以制備氘代匹諾塞林，氘代匹諾塞林能顯著改善腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)行為學(xué)缺損癥狀，顯著降低腦缺血再灌注大鼠的腦梗死體積，顯著降低腦缺血再灌注大鼠的腦水腫程度。同時(shí)，氘代匹諾塞林能顯著減輕腦出血大鼠的血腦屏障的開放程度和通透性，降低腦出血損傷。另外，氘代匹諾塞林相比于匹諾塞林原型藥物具有更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和更高的腦組織濃度。氘代匹諾塞林可用于制備治療和預(yù)防腦卒中的藥物，并且其作用優(yōu)于匹諾塞林原型藥物。本發(fā)明為腦卒中疾病的治療和預(yù)防提供一種有效的解決辦法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氘代匹諾塞林在制備藥物中的新應(yīng)用，主要涉及氘代匹諾塞林在制備預(yù)防和治療抗腦卒中藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，是一種嚴(yán)重威脅人類健康的全球性疾病。腦卒中的主要分為缺血性腦卒中、出血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作。缺血性腦卒中主要是由于血管栓塞和/或動(dòng)脈硬化而使腦組織血液供應(yīng)不足，造成腦組織損傷。而出血性腦卒中主要是由于腦部血管破裂，血液滲入大腦，導(dǎo)致正常腦組織血流中斷，從而造成腦組織損傷。腦卒中的發(fā)病機(jī)制和病理生理過程復(fù)雜，其中氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、鈣超載和興奮性毒性等多種機(jī)制均參與了其發(fā)生發(fā)展過程。

目前，臨床上可用的抗腦卒中藥物數(shù)量有限。FDA批準(zhǔn)的組織型纖溶酶原激活劑(tPA)是較為公認(rèn)的腦卒中治療藥物之一。但是，tPA的溶栓治療時(shí)間窗窄、出血風(fēng)險(xiǎn)大、再灌注損傷嚴(yán)重，因而其僅能使小部分臨床病人因溶栓治療而受益。所以，開發(fā)新型治療腦卒中藥物勢在必行。

氘代藥物是將藥物活性分子集團(tuán)中的氫替換成同位素氘，因其無毒無放射性，且比碳?xì)滏I穩(wěn)定約6-9倍，可以封閉代謝位點(diǎn)而延長藥物的半衰期，從而降低治療劑量，同時(shí)又不影響藥物的藥理活性，而被認(rèn)為是一種優(yōu)良的修飾方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供氘代匹諾塞林的合成方法及其在制備預(yù)防和治療抗腦卒中藥物中的應(yīng)用，從而為腦卒中的治療提供一種有效的解決辦法。

匹諾塞林(Pinocembrin)化學(xué)名為(2S)-5,7-dihydroxy-2-phenyl-2,3-dihydrochromen-4-one，分子式為C₁₅H₁₂O₄。氘代匹諾塞林是指匹諾塞林結(jié)構(gòu)上的H原子被氘原子所取代后的化合物，部分氘代匹諾塞林的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

為此，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

發(fā)明提供了氘代匹諾塞林的合成及其在制備預(yù)防和治療抗腦卒中藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步，所述的氘代匹諾塞林合成包括以下步驟：

(1)以5,7－二羥基黃酮為原料，氘氣為氘供體，在催化劑條件下發(fā)生催化還原反應(yīng)，得到氘代匹諾塞林I；

(2)氘代匹諾塞林I在強(qiáng)堿條件下與D₂O反應(yīng)得到氘代匹諾塞林III；

(3)氘代匹諾塞林III在醇類溶劑伴隨加熱的條件下反應(yīng)，生成氘代匹諾塞林II；

進(jìn)一步，所述的制備方法步驟(3)中所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、戊醇、戊二醇、正己醇或辛醇；

進(jìn)一步，所述氘代匹諾塞林的作用包括對(duì)腦卒中發(fā)生后的預(yù)防與治療作用；

進(jìn)一步，所述腦卒中的治療為各種因素引起的急性缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、慢性腦供血不足以及出血性腦卒中的治療；