[發明專利]用于術后防粘連的兩性離子水凝膠及交聯劑、聚合物的制備方法

有效

• 申請號: 201910581677.1
• 申請日: 2019-06-30
• 公開（公告）號: CN110384831B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 李俊杰;姚芳蓮;郭旗;孫紅
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61L31/04
• 分類號: A61L31/04;A61L31/14;C08F220/38;C08F220/58;C08F230/02
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 曹玉平

本發明涉及一種用于防粘連的兩性離子交聯劑、兩性離子聚合物、兩性離子可注射水凝膠及其制備方法。將N?甲基二乙醇胺通過酰化、開環加成合成了兩端帶雙鍵的兩性離子交聯劑；將兩性離子化合物單體和二硫鍵單體進行自由基聚合、二硫鍵還原反應制備側鏈帶巰基的兩性離子聚合物；然后將二者分別溶于磷酸鹽緩沖溶液，通過“巰基?烯”加成反應制備了兩性離子可注射水凝膠。制備的兩性離子交聯劑、兩性離子聚合物具有優異的抗蛋白性能，相應的通過二者形成的兩性離子可注射水凝膠具有較好的生物相容性和抗細胞黏附性，可以作為防粘連材料預防術后粘連的發生。

技術領域

本發明涉及一種用于術后防粘連的兩性離子水凝膠及交聯劑、聚合物的制備方法，屬于生物醫用材料領域。

背景技術

術后粘連已經成為一個普遍存在的醫學難題，其發生率高達93％，即使發生粘連后的病人進行粘連松解手術，其再次發生粘連的幾率也已經超過了50％。術后粘連會造成很嚴重的并發癥，如腸梗阻，女性不孕，長期難以忍受的疼痛等。粘連不但會增加病人經濟和精神上的負擔，而且在粘連處再次進行手術不但會延長麻醉，手術和恢復時間，還會對患者造成額外的風險，如失血，內臟損傷，甚至是腸道的切除。

目前，為了減緩粘連的發生，許多方法如手術操作的改進，藥物和固體膜的使用以及物理隔離劑與藥物的協同使用已經被投入使用。在手術過程中，盡量減少損傷和手術時間被認為是減緩粘連的一大舉措，但效果有限。抗生素、抗炎藥和抗凝血劑等藥物在腹腔內應用時，由于腹腔液的存在，藥物很快被清除掉，無法發揮其效用。液體防粘連材料雖然能夠實現對不規則創面的完全覆蓋，但是它的流動性使其無法在創面維持很長時間，難以長時間發揮物理阻隔作用，從而限制了它的防粘連功效。固體膜在腹腔手術后的應用雖然能起到一個物理隔離的作用，但由于固體膜已經成型，無法完全覆蓋不規則的創面，而且無法進行微創手術，因此在臨床應用上的效果不佳。可注射水凝膠由于操作便利，注射前為自由流動的液體，注射到創口處通過溫度或者化學反應原位成膠，因此，它不但能完全覆蓋創傷組織，而且能夠長時間的發揮物理隔離作用，可注射原位水凝膠由于這一優勢，在術后防粘連領域受到了廣泛的研究。但是，大部分可注射原位水凝膠在臨床使用過程中不能很好的預防粘連，無法起到抗粘連作用。因此，開發一種新型的具有獨特抗術后粘連的可注射原位水凝膠是十分有必要的。

兩性離子聚合物材料的分子上同時帶有陰、陽離子電荷，這賦予兩性離子材料呈電中性特質，使其周圍形成水合層。因此，兩性離子材料具有超強的親水性，能夠很好的抵抗非特異性蛋白的吸附。由于其優異的抗蛋白性能，兩性離子材料已經在生物醫學領域進行了廣泛的研究。交聯劑如常用的 N,N亞甲基雙丙烯酰胺由于不具有抗蛋白性，限制了它在生物材料領域的應用。基于此，我們將N- 甲基二乙醇胺通過酰化、開環加成合成了兩端帶雙鍵的兩性離子交聯劑。帶巰基的兩性離子聚合物一般是通過活性可控聚合制備，反應過程較為苛刻，產率低，無法大規模合成及制備。而兩性離子化合物單體和二硫鍵單體通過自由基聚合和二硫鍵還原反應制備的側鏈帶巰基的兩性離子聚合物，反應過程簡單，產率高。最終，我們將兩性離子交聯劑和側鏈帶巰基的兩性離子聚合物以“巰基-烯”加成反應制備了一種原位可注射兩性離子水凝膠。制備的水凝膠具有良好的生物相容性和獨特抗蛋白性能，并能夠很好的預防術后粘連的發生。

發明內容

本發明的目的是為了解決目前防粘連材料臨床操作性不便、防粘連效果不佳以及可能存在的生物安全隱患等缺陷，提供一種新型兩性離子水凝膠及交聯劑、聚合物的制備方法并將其作為防粘連材料用于術后防粘連領域。本發明制備的兩端帶有丙烯酰基團的兩性離子交聯劑和側鏈帶巰基的兩性離子聚合物合成方法簡單，具有優異的抗蛋白性。采用具有良好生物相容性和抗蛋白吸附能力的兩性離子化合物單體為原料，通過“巰基-烯”邁克爾加成反應制備了兩性離子可注射水凝膠并作為防粘連材料預防術后粘連的發生。本發明所制備的防粘連材料具有優異的生物相容性和防粘連效果。

本發明的技術方案如下：

一種用于防粘連的兩性離子水凝膠，其結構如下：