[發明專利]用于術后防粘連的兩性離子水凝膠及交聯劑、聚合物的制備方法

有效

• 申請號: 201910581677.1
• 申請日: 2019-06-30
• 公開（公告）號: CN110384831B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 李俊杰;姚芳蓮;郭旗;孫紅
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61L31/04
• 分類號: A61L31/04;A61L31/14;C08F220/38;C08F220/58;C08F230/02
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 曹玉平

1.一種用于防粘連的兩性離子水凝膠，其結構如下：

Z:

2.權利要求1的用于防粘連的兩性離子水凝膠的制備方法，其特征是包括如下步驟：

1)、將N-甲基二乙醇胺單體與丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯或丙烯酸通過酰化反應、與1,3-丙烷磺內酯或1,4-丁烷磺內酯或β-丙內酯通過開環加成反應制備了兩端帶丙烯酰基團的兩性離子交聯劑，其結構如下；

2)、將兩性離子化合物單體和二硫鍵單體進行自由基聚合得到側鏈帶二硫鍵的兩性離子聚合物，然后將聚合物溶于氯化鈉溶液使用1,4-二硫蘇糖醇將二硫鍵還原為巰基，制備側鏈帶巰基的兩性離子聚合物；兩性離子化合物單體及二硫鍵單體的結構如下：

3)、然后將步驟1)制備得到的兩性離子交聯劑和步驟2)制備得到的側鏈帶巰基的兩性離子聚合物分別溶于磷酸鹽緩沖溶液，通過巰基-烯加成反應制備了兩性離子可注射水凝膠。

3.如權利要求2所述的方法，其特征是所述步驟1)中的兩性離子交聯劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)將N-甲基二乙醇胺與無水三乙胺以摩爾比為1:2～1:4溶于無水二氯甲烷中，冰水浴下攪拌均勻后，然后將溶解在二氯甲烷中的丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯或丙烯酸逐滴加入到反應容器內，N-甲基二乙醇胺與丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯或丙烯酸摩爾比為1:2～1:4；溶液繼續在冰水浴下攪拌0.5～3小時后轉移至室溫反應6～48小時；混合產物通過過濾、旋蒸得粗產品，然后將其依次經酸、堿、水洗，最終得黃色液體；

(2)將步驟(1)得到的單體溶解在丙酮中，并在冰水浴下攪拌均勻后逐滴加入含有1,3-丙烷磺內酯或1,4-丁烷磺內酯或β-丙內酯的丙酮溶液，1,3-丙烷磺內酯或1,4-丁烷磺內酯或β-丙內酯與步驟(1)得到的單體摩爾比為1:1～1:2，在冰水浴下攪拌均勻后轉移至40～70℃水浴鍋繼續反應12～60小時；白色產物過濾后用丙酮洗滌以除去未反應的單體，真空干燥后得到白色兩性離子交聯劑單體。

4.如權利要求2所述的方法，其特征是步驟2)的兩性離子聚合物的制備方法如下：

(1)將二硫鍵單體與兩性離子化合物單體按照摩爾比1:1～1:100溶于二甲基亞砜中，將溫度升至50～100℃，并充氬氣以除去溶液中的O₂，加入引發劑偶氮二異丁腈的量是二硫鍵單體和兩性離子化合物單體摩爾量之和的0.1～5mol％，聚合12～48小時后停止反應；

(2)將步驟(1)所得的聚合物溶液在無水甲醇中滴沉淀，以除去未反應的二硫鍵單體和兩性離子化合物單體，沉淀物通過真空過濾得到，然后將沉淀物再次在氯化鈉溶液中溶解后再次滴沉淀，最終得到白色側鏈帶二硫鍵的兩性離子聚合物固體；兩性離子化合物單體及二硫鍵單體的結構如權利要求2步驟2)所述；

(3)將步驟(2)所得的聚合物固體溶解在氯化鈉溶液中，氬氣鼓泡0.5～3小時后，加入1,4-二硫蘇糖醇的摩爾量是聚合時加入的二硫鍵單體的5～20倍，反應12～48小時后將產物使用去離子水透析；冷凍干燥后得到白色側鏈帶巰基的兩性離子聚合物固體。

5.如權利要求2所述的方法，其特征是步驟3)兩性離子可注射水凝膠的制備方法是：

將兩性離子交聯劑與得到的兩性離子聚合物以雙鍵和巰基摩爾比為5:1～1:5的比例下溶解在磷酸鹽緩沖溶液中，配置成質量分數為5～30wt％的溶液，將二者充分混合后置于37℃下凝膠化，最終得到兩性離子可注射水凝膠。

6.根據權利要求2所述的用于防粘連的兩性離子水凝膠的制備方法，其特征在于，所述術后防粘連材料可用于預防手術后所導致的腹腔粘連、子宮角粘連以及肌腱粘連。