[發明專利]合成多肽及其用途

在審

• 申請號: 201910575129.8
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN110655585A
• 公開（公告）日: 2020-01-07
• 發明（設計）人: 李賢明;高華德;洪佳麟;郭志宇;簡丞邦
• 申請（專利權）人: 中央研究院
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K47/69;A61K47/62;A61K49/00
• 代理公司: 31100 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陳靜

本揭示內容是關于新穎的合成多肽，以及其于制備微脂體的用途。依據本揭示內容的實施方式，該合成多肽包含一破膜模體、一遮蔽模體，以及一用以連接該破膜模體及該遮蔽模體的連接子。連接子可經光照、蛋白酶或去磷酸酶等引信訊號而裂解。一旦連接至微脂體，接觸引信訊號會促使連接子產生裂解反應，使遮蔽模體與破膜模體分離，進而活化微脂體上破膜模體的破膜活性，破壞微脂體的完整結構，并將包覆于微脂體中的藥劑釋放至靶向位置。本揭示內容亦提供利用本發明微脂體來診斷或治療一個體的疾病的方法。

技術領域

本揭示內容是關于治療疾病。更具體來說，本揭示內容是關于合成多肽及其于制備用以治療疾病的微脂體(liposome)的用途。

背景技術

微脂體為包含至少一脂質雙層的球形囊泡，據以包覆一水性中心核；微脂體被視為化療藥物傳遞系統中，最重要的載體之一。相較于未包覆的藥物，由微脂體包覆的藥物可藉由增強滲透滯留效應(enhanced permeability retention(EPR)effect)，于特定組織或器官產生較佳的生物分布。目前的微脂體主要是由飽和性脂質所組成，其會形成一穩定膜體以包覆治療藥物。該些微脂體遵守著非費克釋放模式(non-Fick’s releasebehaviour)，即，無早期擴散釋放，因此當微脂體的水性中心核裝載高毒性藥物(例如，化療藥物)時，可保護健康組織不受到藥物傷害。然而，非費克釋放特性是一把雙面刃。雖然可用以保護健康組織，但其亦使微脂體包覆的藥物具有較低的生物利用率。為了長時間存在于血液循環而設計的高穩定性，實際上阻礙了微脂體的釋放，該設計使微脂體包覆的藥物更安全之余，亦降低了其作用功效。一般來說，傳統的微脂體雖然穩定，但卻是以被動生物降解方式釋出藥物，且通常緩慢、不完全且不易控制。為克服此困境，相關領域需要一種反應快速且穩定的引信訊號反應型的微脂體，藉以改善微脂體的藥物功效，并維持其既有的安全特性。智慧型微脂體可于特定位置接受引信訊號而快速放釋包覆藥物，避免緩慢且不完全的藥物被動式泄漏，且較不會使生物體長期曝露于低劑量藥物中，進而引發藥物抗性。

引信訊號釋放特性是微脂體的臨床應用研究重點之一。已有研究提出不同的引信訊號反應型微脂體，藉由接受引信訊號(舉例來說，溫度、pH、光照、酶、近紅外光、超音波、氧化還原電位，以及磁場)來誘發微脂體釋放出包覆物質。絕大多數引信訊號反應型微脂體是由百分比很高的非天然性合成脂質所組成，作為利于釋放的調控開關。然而，使用非天然脂質來制備微脂體，往往引起轉譯醫學的毒性問題。另一方面，基于生物相容性及有效生物膜活性，肽提供另一種用以制備具有引信訊號釋放功效的微脂體的選擇。不幸的是，即使過去數十年引發熱烈的觀注并投入相當程度的努力，相關領域尚未利用肽基微脂體(peptidylliposome)策略制備出令人滿意的引信訊號釋放型微脂體。到目前為止，相關領域仍無適用于固著在微脂體表面的引信訊號反應型破膜肽，其可接收光線或疾病相關酶訊號而產生反應，且不會過早釋出包覆藥物。

有鑒于此，相關領域亟需一種經改良的引信訊號反應型微脂體，藉以更安全且準確的方式釋放包覆的藥物。

發明內容

發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容并非本揭示內容的完整概述，且其用意并非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的范圍。

本揭示內容的一方面是關于一種合成多肽，其包含一破膜模體(membrane lyticmotif)、一遮蔽模體(masking motif)，以及一用以連接該破膜模體及該遮蔽模體的連接子(linker)。