[發明專利]KRAS-G12C抑制劑

在審

• 申請號: 201910570897.4
• 申請日: 2019-06-26
• 公開（公告）號: CN110256421A
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 樊后興;謝雨禮
• 申請（專利權）人: 微境生物醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;C07D403/14;C07D405/14;C07D413/14;C07D401/14;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明提供了G12C突變體K?Ras蛋白不可逆抑制劑，本發明還公開了上述G12C突變體K?Ras蛋白不可逆抑制劑及其制備方法和用途。

技術領域

本發明屬涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一類新型KRAS-G12C抑制劑，及其制備方法和該類化合物的使用方法。

背景技術

RAS代表一組緊密相關的單體球狀蛋白質(21kDa分子量)，其具有189個氨基酸且與質膜相連并且結合GDP或GTP。在正常發育或生理條件下，RAS接收生長因子和各種其它細胞外信號而被激活，負責調節細胞生長、存活、遷移和分化等功能。RAS起分子開關作用，RAS蛋白的開/關狀態通過核苷酸結合確定，活性信號傳導構象結合GTP，非活性構象結合GDP。當RAS 包含結合的GDP時，其處于休眠或靜止或關閉狀態，并且是“非活化的”，響應于暴露于某些促生刺激，誘導RAS將結合的GDP轉換為GTP。隨著 GTP被結合，RAS是“開啟的”，并且能夠與其它蛋白相互作用且活化其它蛋白(其“下游靶標”)。RAS蛋白本身具有極低的將GTP水解回到GDP 并由此將自身變為關閉狀態的固有能力。將RAS轉換為關閉需要稱作GTP 酶激活蛋白(GAPs)的外源性蛋白，其與RAS相互作用并且能大大促進GTP 向GDP的轉化。任何在RAS中的影響其與GAP相互作用或將GTP轉化回到GDP的能力的突變，將會導致所述蛋白的延長的活化，并且因此產生到細胞的延長的信號，該信號告知其繼續生長和分裂。因此這些信號會使得細胞生長和分裂，過度活化的RAS信號轉導可能最終導致癌癥。

在RAS家族成員中，致癌突變最常見于KRAS(85％)，而NRAS(12％) 和HRAS(3％)則較為少見。KRAS突變在美國三大致命癌癥類型中普遍存在：胰腺癌(95％)、結腸直腸癌(45％)和肺癌(25％)，而在乳腺癌、卵巢癌和腦癌中很少發現(<2％)。在非小細胞肺癌(NSCLC)中， KRAS G12C是最常見的突變，占所有KRAS突變的近一半，其次是G12V 和G12D。在非小細胞肺癌中，特定等位基因突變頻率的增加多來自經典的由吸煙誘導的典型突變(G:C至T:A置換)，從而導致了KRAS G12C(GGT 至TGT)和G12V(GGT至GTT)突變。

大型基因組學研究表明，肺癌KRAS突變，包括G12C，與NSCLC中其它已知的驅動致癌突變相互排斥，包括EGFR、ALK、ROS1、RET和 BRAF，表明KRAS突變在肺癌中的獨特性。而同時，KRAS突變經常與某些共突變共同發生，例如STK11、KEAP1和TP53，它們與突變的RAS合作將細胞轉化為高度惡性和侵襲性的腫瘤細胞。

三種RAS癌基因構成了人類癌癥中突變最頻繁的基因家族。令人失望的是，盡管經過三十多年的研究努力，臨床上仍然沒有有效的抗RAS療法，使用小分子靶向該基因是項挑戰。因此，本領域迫切需要用于靶向RAS(例如，K-RAS,H-RAS和/或N-RAS)的小分子并且利用其治療多種疾病，例如癌癥。

發明內容

本發明旨在提供一類結構通式如式(1)所示的化合物、或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

式(1)中：

m為0、1或2；

A為一個二價含有1-2個N原子的4-12元飽和或部分飽和的單環、雙環、橋環或螺環，所述單環、雙環、橋環或螺環可任選被一個或多個R⁴所取代，當被多個R⁴取代時，R⁴可以相同或不同；

Y為化學鍵或C1-C6亞烷基；

R¹為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可被1-3個下述基團所取代：鹵素、羥基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、鹵素取代C1-C3烷基或鹵素取代C1-C3烷氧基；