[發(fā)明專利]KRAS-G12C抑制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910570897.4
• 申請(qǐng)日: 2019-06-26
• 公開（公告）號(hào): CN110256421A
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樊后興;謝雨禮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 微境生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07D519/00;C07D403/14;C07D405/14;C07D413/14;C07D401/14;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛(wèi)彬

1.一種結(jié)構(gòu)如通式(1)所示的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

式(1)中：

m為0、1或2；

A為一個(gè)二價(jià)含有1-2個(gè)N原子的4-12元飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)，所述單環(huán)、雙環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)R⁴所取代，當(dāng)被多個(gè)R⁴取代時(shí)，R⁴可以相同或不同；

Y為化學(xué)鍵或C1-C6亞烷基；

R¹為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可被1-3個(gè)下述基團(tuán)所取代：鹵素、羥基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧基、鹵素取代C1-C3烷基或鹵素取代C1-C3烷氧基；

R²為胺基烷基、環(huán)烷基、烷基取代酰胺基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述雜環(huán)基、芳基或雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)R⁵所取代，當(dāng)被多個(gè)R⁵取代時(shí)，R⁵可以相同或不同；

R³獨(dú)立選擇C1-C3烷基或鹵代C1-C3烷基；

R⁴獨(dú)立選自H、CN、C1-C3烷基、鹵素取代C1-C3烷基或氰基取代C1-C3 烷基；

R⁵獨(dú)立選自鹵素、H、O、CN、OH、烷基羥基、二烷基胺基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素取代C1-C3烷基或鹵素取代C1-C3烷氧基；

E是能夠與K-Ras、H-Ras或N-Ras突變體蛋白的12位的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵的親電部分。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(1)中，E為一個(gè)含親電碳碳雙鍵或碳碳叁鍵的基團(tuán)。

3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述式(1)中，E為：其中，R_a為H或F，R_b為H、-CH₂F、-CHF₂、

4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(1)中，A-E為：其中，n為1或2，R⁴為H、CN、C1-C3烷基、鹵素取代C1-C3烷基或氰基取代C1-C3烷基。

5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(1)中，Y為化學(xué)鍵、-CH₂-、-CH(Me)-或-CH₂CH₂-。

6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(1)中，R¹為：其中R_c和R_d獨(dú)立地為鹵素、羥基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧基、鹵素取代C1-C3烷基或鹵素取代C1-C3烷氧基。

7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(1)中，R²為：其中n為1或2，R_e和R_f獨(dú)立地為H、鹵素、羥基、氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧基、鹵素取代C1-C3烷基或鹵素取代C1-C3烷氧基，R_g為C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基烷基、C1-C3烷氧基烷基、鹵素取代C1-C3烷基、鹵素取代C3-C6環(huán)烷基或

8.如權(quán)利要求1-7所述的化合物，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一：

。