[發(fā)明專利]一種基于VHL配體誘導(dǎo)BET降解的吡咯并吡啶酮類雙功能分子化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910565513.X
• 申請日: 2019-06-27
• 公開（公告）號: CN110143961B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹鵬;張惠斌;張劍;魏清筠;周金培;鄭培源;王濤
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇省中醫(yī)藥研究院;中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 黃振華

本發(fā)明涉及一類新的吡咯并吡啶酮類雙功能分子及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥和以該化合物為活性成分的藥物組合，以及在制備這些化合物和其藥用組合物及其用于治療或預(yù)防腫瘤、炎癥、免疫等疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的雙功能分子是一種蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)，通過連接臂將BET蛋白小分子抑制劑和E3泛素連接酶復(fù)合體中Von Hippel?Lindau(VHL)蛋白配體連接獲得雙功能分子，所得化合物能夠選擇性誘導(dǎo)BET蛋白降解，抗腫瘤作用顯著。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類靶向降解BET蛋白的吡咯并吡啶酮類雙功能PROTAC分子化合物，及其約學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥和以該化合物為活性成分的藥物組合，以及在制備這些化合物和其藥用組合物及其用于治療或預(yù)防腫瘤、炎癥、代謝等疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

組蛋白賴氨酸乙酰化為一種重要的基因轉(zhuǎn)錄翻譯后修飾方式。BET蛋白通過其結(jié)構(gòu)中的溴結(jié)構(gòu)域(Bromodomain)識別乙酰賴氨酸(KAc)發(fā)揮作用，BET功能異常與腫瘤、炎癥、代謝等多種疾病有關(guān)。抑制BET蛋白與KAc的結(jié)合，可有效地抑制腫瘤和炎癥等多種疾病。

BET家族蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT四種亞型，其中研究最深入的是BRD4蛋白，研究表明BRD4被募集到靶基因的超增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)c-MYC，Bcl-X1和BCL-6等致癌基因的轉(zhuǎn)錄。由于BRD4在調(diào)節(jié)致癌基因轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵作用，使其成為潛在的抗腫瘤靶點(diǎn)。近年來BET抑制劑發(fā)展迅速，有十多個(gè)抑制劑處于早期臨床研究，例如IBET-762，OTX-015和ABBV-075等。BET抑制劑對中線癌、急性髓性白血病、前列腺癌等多種腫瘤顯示出良好療效。

研究發(fā)現(xiàn)抑制BRD4蛋白往往需要將藥物長期維持在較高濃度，高劑量給藥會因?yàn)樨?fù)反饋而導(dǎo)致BRD4蛋白富集，因而使得對其的抑制效果大大減弱；此外，在BET抑制劑對某些腫瘤的研究中(如三陰乳腺癌)中觀察到了明顯的耐藥現(xiàn)象。針對BET蛋白藥物的上述問題，更有效的新型藥物有待進(jìn)一步開發(fā)。

蛋白水解靶向嵌合體PROTAC(Proteolytic Targeting Chimera)技術(shù)，將靶向蛋白的小分子藥物，和E3泛素連接酶配體通過連接臂片段連接起來，同時(shí)結(jié)合于靶蛋白與E3泛素連接酶，使靶蛋白泛素化進(jìn)而使得蛋白酶體降解靶蛋白。相比傳統(tǒng)小分子，PROTAC技術(shù)具有可用于難成藥蛋白降解、克服給藥后蛋白富集現(xiàn)象和耐藥性、降解效力強(qiáng)以及在低濃度時(shí)即可保持催化降解作用等優(yōu)勢。PROTAC技術(shù)已用于多種靶點(diǎn)藥物的改造，Arvinas公司開發(fā)的雄激素受體蛋白降解劑PROTAC(治療前列腺癌)已進(jìn)入臨床I期研究。運(yùn)用PROTAC技術(shù)進(jìn)行新藥分子研發(fā)有很高的優(yōu)勢和可行性，PROTAC分子可能成為下一代極具前途的新型藥物。專利CN 106749513A公開了一種基于VHL配體誘導(dǎo)BET降解的雙功能分子及其制備和應(yīng)用，該專利實(shí)施例化合物對BET蛋白的抑制活性鉸弱，抗腫瘤作用測試細(xì)胞株較少且活性較弱，同時(shí)未對化合物的蛋白降解效力進(jìn)行說明，因此有必要開發(fā)更有效降解BET蛋白的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種基于VHL配體誘導(dǎo)BET降解的吡咯開吡啶酮類雙功能分子化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體為基于E3泛素連接酶復(fù)合體中Von Hippel-Lindau(VHL)蛋白配體的吡咯并吡啶酮類雙功能PROTAC分子化合物及其制備方法，以及該類化合物作為BET蛋白降解劑在治療或預(yù)防腫瘤、炎癥、代謝等疾病中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的在于提供一類新的吡咯并吡啶酮類雙功能小分子及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥和以該化合物為活性成分的藥物組合。這些化合物有誘導(dǎo)BET蛋白降解的功能，可用于制備新型抗腫瘤藥物。

本發(fā)明的目的還在于提供一科合成新的吡咯并吡啶酮類雙功能小分子的制備方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種含有新的吡咯并吡啶酮類雙功能小分子的藥物制劑。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：