[發明專利]一種基于VHL配體誘導BET降解的吡咯并吡啶酮類雙功能分子化合物

有效

• 申請號: 201910565513.X
• 申請日: 2019-06-27
• 公開（公告）號: CN110143961B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 曹鵬;張惠斌;張劍;魏清筠;周金培;鄭培源;王濤
• 申請（專利權）人: 江蘇省中醫藥研究院;中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 黃振華

1.一種基于VHL配體誘導BET降解的吡咯并吡啶酮類雙功能分子化合物，其特征在于，所述化合物為下列化合物之一或其藥學上可接受的鹽：

。

2.權利要求1所述的吡咯并吡啶酮類雙功能分子化合物的制備方法，其特征在于，所述化合物是由中間體VIII或IX制備得到，

其中，R⁷~R⁹為-H；R¹²為-CH₃。

3.權利要求1所述的吡咯并吡啶酮類雙功能分子化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法如下：

其中，步驟a為化合物①與對甲苯磺酰氯反應得到化合物②；步驟b為化合物②與疊氮鈉反應得到化合物③；步驟c為化合物③與溴乙酸叔丁酯反應得到化合物④；步驟d為化合物④與三氟乙酸反應得到化合物⑤；步驟e為化合物⑤與VHL配體反應得到化合物⑥；步驟f為化合物⑥與氫氣反應得到化合物⑦；步驟g為化合物⑧與VHL配體反應得到化合物⑨；步驟h為化合物⑨與三氟乙酸反應得到化合物⑩；步驟j為化合物VIII與化合物⑥反應得到通式Va表示的化合物；步驟k為化合物IX與化合物⑦反應得到通式Vb表示的化合物；步驟l為化合物IX與化合物⑩反應得到通式Vc表示的化合物；

其中：R⁵、R⁷~R⁹為-H；R¹²為-CH₃。

4.一種藥物組合物，其特征在于，其中含有治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或它們的組合。

5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述載體為稀釋劑。

6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的劑型為注射劑、片劑和膠囊劑中的任意一種。

7.權利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或權利要求4~6中任意一項所述的藥物組合物在制備治療或預防腫瘤的藥物中的應用，其中，所述腫瘤選自多發性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、結腸癌、髓母細胞瘤、急性髓細胞性白血病、慢性白血病、黑色素瘤、前列腺癌、肝細胞瘤、腎細胞瘤、宮頸癌、皮膚癌、卵巢癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌或胰腺癌。