[發明專利]一種糖綴合物及其用途

在審

• 申請號: 201910564902.0
• 申請日: 2019-06-27
• 公開（公告）號: CN110302375A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 王浩猛;張慢慢;嚴志紅;李軍強;朱濤;巢守柏
• 申請（專利權）人: 康希諾生物股份公司
• 主分類號: A61K39/385
• 分類號: A61K39/385;A61K39/09;A61K39/39;A61K47/64;A61P31/04
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹

本發明提供了一種糖綴合物，和將細菌莢膜多糖的伯羥基氧化為醛基并與載體蛋白賴氨酸的伯氨基反應制備糖綴合物的具體制備方法及一種包含所述糖綴合物的免疫原性組合物。本發明還公開了所述糖綴合物、免疫原性組合物在制備預防和/或治療個體肺炎鏈球菌感染、與肺炎鏈球菌相關的疾病的藥物或疫苗中的應用。本發明所述的糖綴合物具有免疫原性更高、殺菌作用更強的特點。

技術領域

本發明涉及疫苗研制技術領域，具體涉及一種肺炎鏈球菌4型莢膜多糖與載體蛋白反應制備獲得的糖綴合物，一種包含所述糖綴合物的免疫原性組合物，以及所述的糖綴合物、免疫原性組合物在制備預防和/或治療個體肺炎鏈球菌感染、與肺炎鏈球菌相關的疾病的藥物或疫苗中的應用。

背景技術

肺炎鏈球菌為革蘭氏陽性菌，菌體似矛頭狀，成雙或成短鏈狀排列的雙球菌，寬端相對，尖端相背，有較厚的莢膜。肺炎鏈球菌感染致病在世界范圍內是導致發病率和死亡率的主要因素之一。肺炎、發熱性菌血癥和腦膜炎是侵襲性肺炎鏈球菌疾病的最常見表現，而細菌在呼吸道內散播可導致中耳感染、鼻竇炎或者復發型支氣管炎。

肺炎鏈球菌細胞壁外的莢膜多糖成分與結構常常與細菌的病原性和血清型有關，目前發現的肺炎鏈球菌莢膜多糖的變化具有超過90多種不同的血清型，其中，20多種用于制備由肺炎鏈球菌感染所導致疾病的疫苗。肺炎鏈球菌綴合物疫苗(PCV)是用于預防肺炎鏈球菌所致疾病的肺炎球菌疫苗，目前在全球上可以獲得十三價疫苗

盡管莢膜多糖自身是免疫原性的，但多糖與載體蛋白的綴合已用于改善免疫原性，使用與蛋白載體連接的多糖制備多糖蛋白綴合物疫苗，多糖與蛋白載體的化學鍵可誘導針對在其表面上展現疫苗所包含的多糖的細菌的免疫應答，由此預防疾病，因此，使用來自致病細菌的多糖的疫苗接種是增強宿主免疫力的潛在策略。例如：

非專利文獻Deciphering Antigenic Determinants of Streptococcuspneumonia Serotype 4 Capsular Polysaccharide using Synthetic Oligosaccharides(ACS Chem.Biol.，2016，11(2)，pp 335–344)公開了丙酮酸基是肺炎鏈球菌血清型4莢膜多糖的保守抗原位點。同時，專利CN101180079A公開了疫苗的制備方法，包括肺炎鏈球菌血清型4多糖經過弱酸水解，脫除部分丙酮酸保護基，后經高碘酸鈉氧化得到臨位醛基，再與蛋白綴合，得到多糖蛋白綴合物。該方法制備的疫苗在免疫應答和功能活性上均取得了很好的效果，但是高碘酸鈉氧化糖鏈的方法必須要求糖鏈中具有2個相鄰的游離羥基基團，同時，莢膜多糖的免疫原性、產率、殺菌作用等依然有提高的空間。

專利CN108524931A公開了活化莢膜多糖并與載體蛋白反應制備糖綴合物，具體的，所述的莢膜多糖為肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)(Pn)-血清型3、10A、12F和33F莢膜多糖，并對該糖綴合物的穩定性、免疫原性程度進行驗證。但是該專利只是泛泛的提到了在免疫原性組合物中還可以包括通過肺炎鏈球菌血清型1、4、5、6A、6B、7F、8、9V、11A、14、15B、18C、19A、19F、22F和23F莢膜多糖制備的糖綴合物，并沒有公開肺炎鏈球菌血清型4莢膜多糖與蛋白載體偶聯的糖綴合物，更沒有披露血清型4莢膜多糖活化時的氧化位點。

發明內容