[發(fā)明專利]一種高穩(wěn)定性阿德福韋酯的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910558431.2
• 申請日: 2019-06-26
• 公開（公告）號: CN110143983A
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李培;何杰;姜愛斌;王輝
• 申請（專利權(quán)）人: 北京濟美堂醫(yī)藥研究有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，一種高穩(wěn)定性阿德福韋酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：1）化合物1經(jīng)三甲基溴硅烷取代，再經(jīng)NaOH水溶液水解得化合物2；2）化合物2與化合物3在N?甲基吡咯烷酮中，經(jīng)三乙胺催化得到化合物4；3）化合物4經(jīng)過精制，得化合物5，即[[2?(6?氨基?9H?嘌呤?9?基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。本發(fā)明所述一種高穩(wěn)定性阿德福韋酯的制備方法，該方法具有原料藥穩(wěn)定性好、生產(chǎn)工藝簡單的優(yōu)點，適合大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹苽浞椒?，具體涉及阿德福韋酯的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋后發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是一種熱不穩(wěn)定性藥物，易于水解。其用于長期治療，慢性乙型肝炎的核苷酸類似物的抗病毒藥物。另外，阿德福韋酯具有耐藥發(fā)生率低、發(fā)生耐藥的時間晚、長期用藥安全性好、臨床效率高等特點。因此，阿德福韋酯仍然具有較好的市場前景。原研專利CN1216062保護了無水晶型(形態(tài)1)、二水合物晶型(形態(tài)2)、甲醇溶劑化晶型(形態(tài)3)、富馬酸鹽晶型(形態(tài)4)，其中無水晶型為藥用晶型，DSC在102℃附近有吸熱峰，粉末衍射在2θ角在6.9、11.8、15.7、17.2、20.7附近存在XRD光譜峰。

原研專利CN1216062介紹了阿德福韋酯的制備路線。該路線利用化合物1([[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯)經(jīng)三甲基溴硅烷取代，再經(jīng)NaOH水解得到化合物2(阿德福韋)，化合物2與化合物3(特戊酸氯甲酯)在N-甲基吡咯烷酮中、三乙胺催化下得到化合物4(阿德福韋酯)：

該合成路線步驟短，原料及試劑、溶劑易于獲得，操作簡單，無特殊設(shè)備需求，總之該工藝較為成熟。但按照原研專利CN1216062工藝參數(shù)，得到的原料藥(無水晶型)熱不穩(wěn)定，易于水解；穩(wěn)定性較差，保質(zhì)期較短；粒徑較小，流動性較差，不利于后續(xù)制劑使用。

發(fā)明概述

本發(fā)明針對所述問題，發(fā)明人為增強原料藥穩(wěn)定性，延長原料藥保質(zhì)期，探索出一種高穩(wěn)定性阿德福韋酯的制備方法，該方法操作簡單，原料藥收率高，原料藥質(zhì)量和工藝穩(wěn)定，適合商業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種高穩(wěn)定性阿德福韋酯的制備方法，其特征在于包括：

(1)化合物1在反應(yīng)試劑a中經(jīng)硅烷試劑取代，再經(jīng)NaOH水溶液水解得化合物2；

(2)化合物2與化合物3在反應(yīng)溶劑b中經(jīng)有機弱堿催化得化合物4；

(3)化合物4經(jīng)過結(jié)晶精制，得化合物5，即[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。

所述步驟(1)所述的反應(yīng)溫度為50～80℃；所述的反應(yīng)溶劑a為極性非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑；所述的化合物1用量為1摩爾當(dāng)量；所述的硅烷試劑用量為2～5摩爾當(dāng)量。

所述步驟(1)所述的反應(yīng)溶劑a為DMF、乙腈或四氫呋喃；所述的硅烷試劑為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。

所述步驟(2)所述的反應(yīng)溫度為40～70℃；所述的反應(yīng)溶劑b為極性非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑；所述的反應(yīng)用堿為有機弱堿；所述的堿用量為2～6摩爾當(dāng)量；所述的化合物3用量為4～8摩爾當(dāng)量。

所述步驟(2)所述的反應(yīng)溶劑b為DMF、N-甲基吡咯烷酮；所述的有機弱堿為三乙胺或吡啶。

所述步驟(3)所述的反應(yīng)溫度為40～60℃；所述的析晶溶劑為乙酸乙酯、異丙醚、丙酮、甲基叔丁基醚、丙酮和異丙醚一種或任意兩種以上組合。