[發(fā)明專利]一種高穩(wěn)定性阿德福韋酯的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910558431.2 | 申請日： | 2019-06-26 |
| 公開（公告）號： | CN110143983A | 公開（公告）日： | 2019-08-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 李培;何杰;姜愛斌;王輝 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京濟(jì)美堂醫(yī)藥研究有限公司 |
| 主分類號： | C07F9/6561 | 分類號： | C07F9/6561 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 100094 北京市海淀區(qū)*** | 國省代碼： | 北京;11 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 阿德福韋酯 高穩(wěn)定性 制備 氨基 甲基吡咯烷酮 三甲基溴硅烷 水解得化合物 原料藥穩(wěn)定性 商業(yè)化生產(chǎn) 藥物合成 三乙胺 乙氧基 酰氧基 嘌呤 膦酸 生產(chǎn)工藝 催化 精制 | ||
1.一種高穩(wěn)定性阿德福韋酯的制備方法，其特征在于包括：
（1）化合物1在反應(yīng)試劑a中經(jīng)硅烷試劑取代，再經(jīng)NaOH水溶液水解得化合物2；
（2）化合物2與化合物3在反應(yīng)溶劑b中經(jīng)有機(jī)弱堿催化得化合物4；
（3）化合物4經(jīng)過結(jié)晶精制，得化合物5，即[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟（1）所述的反應(yīng)溫度為50~80℃；所述的反應(yīng)溶劑a為極性非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑；所述的化合物1用量為1摩爾當(dāng)量；所述的硅烷試劑用量為2~5摩爾當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟（1）所述的反應(yīng)溶劑a為DMF、乙腈或四氫呋喃；所述的硅烷試劑為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟（2）所述的反應(yīng)溫度為40~70℃；所述的反應(yīng)溶劑b為極性非質(zhì)子溶劑或非極性溶劑；所述的反應(yīng)用堿為有機(jī)弱堿；所述的堿用量為2~6摩爾當(dāng)量；所述的化合物3用量為4~8摩爾當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟（2）所述的反應(yīng)溶劑b為DMF、N-甲基吡咯烷酮；所述的有機(jī)弱堿為三乙胺或吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟（3）所述的反應(yīng)溫度為40~60℃；所述的析晶溶劑為乙酸乙酯、異丙醚、丙酮、甲基叔丁基醚、丙酮和異丙醚一種或任意兩種以上組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟（3）所述的析晶溶劑配比為化合物4：乙酸乙酯或丙酮：異丙醚或甲基叔丁基醚為1:2:2，其中所述的溶劑含水量小于0.1%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟（3）所述的析晶方式為35~40℃加入0.1~1%晶種，降溫至25~35℃保溫析晶，再降溫至0~10℃析晶。
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