[發(fā)明專利](2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910557230.0
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN112125849A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發(fā)明（設計）人: 張貴民;張杰;劉海燕
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，具體公開了一種(2?(1H?咪唑?4?基)苯基)甲醇的制備方法。本發(fā)明現(xiàn)將4?碘?1H?咪唑的氨基采用三苯甲基保護基保護，與鄰甲酰基苯硼酸在鎳催化劑或CuI/DABCO催化劑作用下反應，再催化加氫即可得到高收率的目的產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法操作簡單、條件溫和、目的產(chǎn)物只需簡單純化，成本低廉、總收率高。具有廣闊應用前景，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，涉及一種IDO抑制劑的制備方法，具體涉及(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制備方法。

背景技術

腫瘤是人類第一大致死、致殘惡性疾病。目前在腫瘤領域、腫瘤相關領域和功能化失調(diào)領域治療的發(fā)展趨勢，在于將腫瘤免疫治療和傳統(tǒng)的化療和放療相結合。與傳統(tǒng)的化療比較，腫瘤免疫療法通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)而識別的清除作為外來入侵者的腫瘤細胞，因而腫瘤免疫策略具有臨床效果好、毒副作用小的顯著特點。目前一般認為，腫瘤免疫療法是治愈腫瘤的終極策略。

吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO，也稱IDO1)是一個靶向IFN-γ的基因，它在人體的免疫調(diào)控中承擔了重要功能：代謝色氨酸生成犬尿氨酸(此途徑即為色氨酸的犬尿氨酸代謝途徑)。免疫系統(tǒng)中色氨酸的濃度和T細胞正性相關。在腫瘤免疫微環(huán)境中，活化或過表達的IDO導致色氨酸耗竭，而后導致T細胞死亡、免疫系統(tǒng)失活，并最終導致發(fā)生腫瘤免疫耐受和免疫逃逸。現(xiàn)有研究表明，由IDO所導致的免疫平衡失調(diào)深入的參與了腫瘤的生產(chǎn)和進展。因而IDO受體已成為腫瘤等免疫治療的重要靶點。IDO除了和腫瘤相關外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相關。因而靶向IDO的藥物對于治療上述疾病也有巨大價值。

IDO抑制劑類抗腫瘤藥物的研究目前在全球范圍內(nèi)已取得重要進展，如Epacadostat(INCB024360)和GDC-0919均已進入臨床，Epacadostat原研公司為Incyte，GDC-0919原研公司為NewLink。GDC-0919是一種苯基咪唑類衍生物，屬于非競爭性抑制劑。咪唑基衍生物是在一種血紅素結合劑4-苯基咪唑(4PI)的基礎上研發(fā)而成。4PI咪唑環(huán)的亞氨基氮原子與IDO1的血紅素亞鐵形成配位鍵，苯基伸入Pocket A，并與其中的Phe163形成π-π堆積作用，化合物與Pocket B并沒有任何相互作用。之后，NewLink與Lankenau醫(yī)學研究所合作研發(fā)了一系列4PI的衍生物，并于2009年在美國遞交了專利申請并獲得授權(US8748469B2)。通過構效關系數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在苯環(huán)的2位引入羥基或在2、3或4位引入硫醇可以提高4PI對IDO的抑制能力。有關苯基咪唑類IDO抑制劑的專利有許多，例如CN103547579B、US9260434B2、CN201510262906、WO2017075341A1。

目前現(xiàn)有技術，4PI類衍生物的合成方法多采用4-碘-1H咪唑與芳基硼酸進行反應得到。(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇屬于典型的IDO抑制劑，其結構式如下：

現(xiàn)有技術對(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制備方法報道的較少，CN102083429公開了一種4-碘-1H咪唑與2-(羥基-甲基)苯硼酸反應生成(2-1H咪唑-4-基)苯基)甲醇，其所用的催化劑為醋酸鈀，醋酸鈀的成本較高，生成目的產(chǎn)物后需要過硅膠柱進行提純，收率僅為37％。因此，需要提供一種收率高、成本低的(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于現(xiàn)有技術中(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的合成反應收率低，催化劑成本高的缺陷，本發(fā)明提供一種低成本高收率的(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制備方法。

本發(fā)明技術方案如下：

(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇的制備方法，其合成路線如下：