[發明專利]一種異黃酮類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201910556847.0
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN110283182A
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 白衛濱;藍平;蔣鑫煒;孫建霞;田靈敏
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

本發明屬于醫藥技術領域，具體公開了一種異黃酮類化合物的制備方法。所述化合物的結構如式Ⅰ和式Ⅱ所示。本發明所述制備方法以金雀異黃酮2等為原料，通過五步化學反應制備得到異黃酮類化合物，該制備方法工藝簡單，反應條件較為溫度，終產物得率高、純度高。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地，涉及一種異黃酮類化合物的制備方法。

背景技術

原發性支氣管肺癌(簡稱肺癌)是近年來發病率最高的惡性腫瘤，而且其發病率上升速度高居各種腫瘤之首。肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌，是美國男性和女性診斷中第二大常見的癌癥，占所有新發癌癥的14％。在中國，肺癌是男性診斷中最常見的癌癥，也是女性診斷中次數最多的癌癥，分別占所有新發病例的23.03％和16.2％。盡管肺癌的治療手段日新月異，但5年生存率僅14.1％，60％的患者在診斷1年內死亡。因此迫切需要新的有效的抗肺癌藥物。

異黃酮是植物苯丙氨酸代謝過程中，由肉桂酰輔酶A側鏈延長后環化，形成以苯色酮環為基礎的酚類化合物，其3-苯基衍生物即為異黃酮。異黃酮類化合物因其獨特的化學結構而對哺乳動物細胞具有許多重要的生理、生化作用。一方面，異黃酮類化合物具有較高的化學反應性，實驗已經證實：它們能清除生物體內過多的自由基，具有抗氧化作用；另一方面，異黃酮類化合物又具有很多重要的藥理作用，對人類的許多疾病具有治療作用。研究異黃酮類化合物對人類的抗腫瘤和心血管疾病具有重要意義。因此，異黃酮類化合物引起了國內外藥學家們的廣泛重視，具有十分誘人的應用前景。

但是大多數的異黃酮類化合物都是植物來源的，其化學制備過程較少，且存在著難度大、反應過程復雜、反應條件苛刻、產物的產率和純度交底等問題，無法簡單的進行大批量制備，制約了異黃酮類化合物的應用。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術的上述不足，提供一種異黃酮類化合物的制備方法。所述制備方法工藝簡單，反應條件較為溫度，終產物得率高、純度高。

為了實現上述目的，本發明是通過以下方案予以實現的：

一種異黃酮類化合物的制備方法，所述化合物的結構如式Ⅰ和式Ⅱ所示：

其制備過程包括如下步驟：

S1.將金雀異黃酮2按質量體積比為4：300溶解于甲醇中，再加入3-甲基-2-丁烯醛、氫氧化鈣，于18～20℃攪拌反應45～50h后濃縮；所得初產物溶解于乙酸乙酯中，用1M的鹽酸水溶解洗滌；分離有機相，用無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液濃縮得到粗產物；再用石油醚和乙酸乙酯對粗產物進行硅膠柱層析純化，得中間體3；

S2.將中間體3按質量體積比為1.1：10溶解于干燥二氯甲烷中，再加入吡啶、乙酸酐，于18～20℃反應5～7h后濃縮；所得初產物溶解于乙酸乙酯中，過層析柱并濃縮層析液，得產物4；

S3.將產物4溶解于干燥四氫呋喃中，在0℃下加入三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，香葉醇或3-甲基-2-丁烯醇，反應液逐漸升溫至18～20℃，反應5～7h后濃縮；所得初產物溶解于石油醚/乙酸乙酯混合溶液中，過層析柱并濃縮層析液，得產物5；

S4.將產物5溶解于干燥氯仿中，加入0.7g三(6,6,7,7,8,8,8-七氟-2,2-二甲基-3,5-辛二酮銪，反應液加熱回流6h后濃縮；所得粗產物用石油醚和乙酸乙酯進行硅膠柱層析純化，得中間體6；

S5.將中間體6溶解于四氫呋喃/甲醇混合溶液中，在0℃下加入碳酸鉀，反應3h后濃縮；所得初產物用石油醚和乙酸乙酯進行硅膠柱層析純化，得式Ⅰ或式Ⅱ所示的異黃酮類化合物；

其中，步驟S1中所述金雀異黃酮2與3-甲基-2-丁烯醛的質量體積比為4：(14～15)，金雀異黃酮2與氫氧化鈣的質量比為1：(1～1.5)；