[發明專利]手性異吲哚酮并環六肽衍生物、其制備辦法及用途

有效

• 申請號: 201910556727.0
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN110240631B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 王志強;趙立雙;金英學;吳靜婉
• 申請（專利權）人: 哈爾濱師范大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/02;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 岳泉清

1.手性異吲哚酮并環六肽衍生物，其特征在于手性異吲哚酮并環六肽衍生物的化學名稱為3-羥基-異吲哚酮并環(甘氨酰-脯氨酰-L-亮氨酰-脯氨酰-L-異亮氨酰-脯氨酰芐胺)，其中脯氨酸構型為純的L型或D型，其C-3位為純的R構型或S構型，結構式為：

其中RS表示該碳原子的手性為R或S型。

2.如權利要求1所述的手性異吲哚酮并環六肽衍生物的制備方法，其特征在于手性異吲哚酮并環六肽衍生物的制備方法是按以下步驟進行：

一、①將Boc-脯氨酸溶解在溶劑Ⅰ中，在縮合劑Ⅰ催化下與N-三甲基硅甲基芐胺縮合，再采用三氟乙酸脫去氨基端的Boc保護，得到中間產物Ⅰ；②將Boc-L-異亮氨酸溶解在溶劑Ⅱ中，在縮合劑Ⅱ催化下與中間產物Ⅰ縮合，再采用三氟乙酸脫去氨基端的Boc保護，得到中間產物Ⅱ；③將Boc-脯氨酸溶解在溶劑Ⅲ中，在縮合劑Ⅲ催化下與中間產物Ⅱ縮合，再采用三氟乙酸脫去氨基端的Boc保護，得到中間產物Ⅲ；④將Boc-L-亮氨酸溶解在溶劑Ⅳ中，在縮合劑Ⅳ催化下與中間產物Ⅲ縮合，再采用三氟乙酸脫去氨基端的Boc保護，得到中間產物Ⅳ；⑤將Boc-脯氨酸溶解在溶劑Ⅴ中，在縮合劑Ⅴ催化下與中間產物Ⅳ縮合，再采用三氟乙酸脫去氨基端的Boc保護，得到線性肽N-末端三甲基硅甲基芐基取代的五肽；步驟①中Boc-脯氨酸與縮合劑Ⅰ的摩爾比為1:(1～3)，步驟①中所述Boc-脯氨酸與N-三甲基硅甲基芐胺的量的關系為等當量；步驟①中Boc-脯氨酸的構型為純的L-或D-脯氨酸；步驟②中Boc-L-異亮氨酸與縮合劑Ⅱ的摩爾比為1:(1～3)，步驟②中Boc-L-異亮氨酸與中間產物Ⅰ的量的關系為等當量；步驟③中Boc-脯氨酸與縮合劑Ⅲ的摩爾比為1:(1～3)，步驟③中Boc-脯氨酸與中間產物Ⅱ的量的關系為等當量，步驟③中Boc-脯氨酸的構型為純的L-脯氨酸或D-脯氨酸；步驟④中Boc-L-亮氨酸與縮合劑Ⅳ的摩爾比為1:(1～3)，步驟④中Boc-L-亮氨酸與中間產物Ⅲ的量的關系為等當量；步驟⑤中Boc-脯氨酸與縮合劑Ⅴ的摩爾比為1:(1～3)，步驟⑤中Boc-脯氨酸與中間產物Ⅳ的量的關系為等當量；步驟⑤中Boc-脯氨酸的構型為純的L-脯氨酸或D-脯氨酸；所述溶劑Ⅰ為鹵代烴或四氫呋喃，所述溶劑Ⅱ為鹵代烴或四氫呋喃，所述溶劑Ⅲ為鹵代烴或四氫呋喃，所述溶劑Ⅳ為鹵代烴或四氫呋喃，所述溶劑Ⅴ為鹵代烴或四氫呋喃；所述縮合劑Ⅰ為2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氫喹啉或二環己基碳二亞胺，所述縮合劑Ⅱ為2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氫喹啉或二環己基碳二亞胺，所述縮合劑Ⅲ為2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氫喹啉或二環己基碳二亞胺，所述縮合劑Ⅳ為2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氫喹啉或二環己基碳二亞胺，所述縮合劑Ⅴ為2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氫喹啉或二環己基碳二亞胺；

二、將線性肽N-末端三甲基硅甲基芐基取代的五肽和縛酸劑溶于溶劑中，得到反應液，將反應液的溫度從室溫冷卻至0℃后，在溫度為-10～40℃和攪拌的條件下將鄰苯二甲酰甘氨酰氯溶液滴入到反應液中，然后反應1～1.5h，用水洗滌反應液3～5次，有機層用無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，所得粗產品采用柱層析分離純化，得到白色固體，即為N-三甲基硅甲基-N-芐基-鄰苯二甲酰甘氨酰-D-脯-L-亮-D-脯-L-異亮-D-脯氨酰胺；所述線性肽N-末端三甲基硅甲基芐基取代的五肽與縛酸劑的摩爾比1:(4～6)；所述鄰苯二甲酰甘氨酰氯溶液的濃度為(0.5～5mol/L)；所述鄰苯二甲酰甘氨酰氯溶液與線性肽N-末端三甲基硅甲基芐基取代的五肽的體積比為1:(4～10)；鄰苯二甲酰甘氨酰氯溶液中的溶劑為二氯甲烷或1,4-二氧六環；

三、將N-三甲基硅甲基-N-芐基-鄰苯二甲酰甘氨酰-D-脯-L-亮-D-脯-L-異亮-D-脯氨酰胺溶解在溶劑中，通入氮氣10～50min，在氮氣保護下用紫外光照射5～120min，撤光源并結束反應；反應液濃縮后，殘余物用溶劑稀釋，氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析分離純化得到一對目標環肽化產物；所述溶劑為鹵代烷或醇類溶劑；所述的紫外光源為Pyrex管過濾的紫外光線，其波長λ290nm；所述的一對目標環肽化產物為C-3-R型產物和C-3-S型產物。

3.根據權利要求2所述的手性異吲哚酮并環六肽衍生物的制備方法，其特征在于步驟一①～⑤所述縮合的反應溫度均為10～50℃。