[發明專利]手性異吲哚酮并環六肽衍生物、其制備辦法及用途

有效

• 申請號: 201910556727.0
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN110240631B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 王志強;趙立雙;金英學;吳靜婉
• 申請（專利權）人: 哈爾濱師范大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/02;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 岳泉清

一種手性異吲哚酮并環六肽衍生物、其制備辦法及用途，本發明屬于合成藥物化學技術領域，具體是一種新型的含有手性脯氨酸結構的異吲哚酮并環六肽類似物的制備方法，還涉及該衍生物在抗腫瘤領域的用途.本發明是要解決解決現有Phakellistatin 6環肽提取分離困難，難以滿足實際需要的問題。它的化學名稱為為3?羥基?異吲哚酮并環(甘氨酰?脯氨酰?L?亮氨酰?脯氨酰?L?異亮氨酰?脯氨酰芐胺)，結構式為：方法：保留先導物中片段，將先導物中易氧化的色氨酸改造為更穩定、剛性更強的異吲哚酮片斷，同時更改先導物結構中脯氨酸的構型，通過光誘導環肽反應、柱層析純化得到手性環肽類似物。本發明用于腫瘤治療領域。

技術領域

本發明屬于合成藥物化學技術領域，具體是新型的含有手性脯氨酸結構的異吲哚酮并環六肽類似物的制備方法，還涉及該衍生物在抗腫瘤領域的用途。

背景技術

肽類化合物在自然界中廣泛存在，呈現多種多樣的藥理作用，特別是在抗菌和抗腫瘤領域有重要應用。基于肽藥物的研究已成為開發新藥的重要方向。

天然環七肽Phakellistatin 6是從Phakella屬海綿中分離得到的一類富含脯氨酸殘基的環肽化合物，化學名為環-(Pro-Phe-Pro-Trp-Leu-Pro-Ile)七肽，細胞測試研究顯示其對p388白血病細胞有很強的生長抑制作用(IC₅₀＝0.18μg/mL)，因此Phakellistatin6有望成為新型抗腫瘤藥物的先導化合物，在抗癌領域具有非常好的開發前景。但天然產物中含量極低，提取分離較為困難，不能滿足科研和社會的需要，而目前已有資料中未見有關該化合物的合成報道。更重要的是，很多環肽的構象對其抗腫瘤活性有極其重要的影響，其中氨基酸的構型尤其值得關注。因此進一步探索手性結構對活性的影響，深入研究其藥理作用，對Phakellistatin 6進行結構修飾并合成其類似物顯得尤為重要。因此，基于藥物設計的原理，設計結構新穎的Phakellistatin 6的環肽類似物，保留其結構的關鍵氨酸酸序列，去除先導物中的易氧化變質的色氨酸殘基，并引入剛性較強的異吲哚酮片斷，改變序列中脯氨酸的構型，從而有效提高目標化合物的穩定性和抗腫瘤活性。系統研究類似物的體外抗腫瘤活性，并與上市藥物如紫杉醇進行對照，非常有希望開發出新型的抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明目的是在于提供手性異吲哚酮并環六肽衍生物、其制備辦法及用途，解決現有Phakellistatin 6環肽提取分離困難，難以滿足實際需要的問題。

本發明手性異吲哚酮并環六肽衍生物的化學名稱為3-羥基-異吲哚酮并環(甘氨酰-脯氨酰-L-亮氨酰-脯氨酰-L-異亮氨酰-脯氨酰芐胺)，其中脯氨酸構型為純的L型或D型，其C-3位為純的R構型或S構型，結構式為：

其中RS表示該碳原子的手性為R或S型。

本發明所述的手性異吲哚酮并環六肽衍生物的制備方法通過如下反應過程實現：

手性異吲哚酮并環六肽衍生物的制備方法是按以下步驟進行：