[發明專利]苯并吲哚類雙功能分子衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201910554427.9
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN112125885A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 陸濤;陳亞東;姜飛;李紅玫;李慧麗
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/454;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 殷星

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及苯并吲哚類雙功能分子衍生物及其制備方法與應用，該類衍生物苯并吲哚類雙功能分子、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對應異構體、水合物、或其藥學上可接受的鹽，具有如通式（I）所示的結構。該類衍生物為一種蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）技術，可以誘導BET蛋白的降解。這類雙功能分子化合物在預防和/或治療與BET蛋白有關疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域,具體涉及一種苯并吲哚類雙功能分子衍生物及其制備方法與應用，特別是作為BET蛋白抑降解劑的用途。

背景技術

腫瘤作為全球范圍內導致人類死亡的主要原因之一。總體來看當前腫瘤五年類生存率低，而且腫瘤的早期檢查和治愈非常困難等特點，當前激酶類抗腫瘤藥物已經走過高速研發的爆發期，由于自身靶點的限制和靶點特征在藥物開發中呈現很多問題，如耐藥性和多個潛在靶點帶來安全性風險，因此開發全新治療方法在預防、治療以及治療腫瘤具有重要的臨床價值和研究意義，實現腫瘤的預防和治療極具挑戰性和迫切性。

Bromodomains(BRDs)是能夠特異性識別組蛋白中乙酰化賴氨酸殘基的保守蛋白結構域。目前在哺乳動物中發現61個Bromodomain結構域，包含于46中Bromodomain蛋白，其中BET(Bromodomain and Extra-Terminal)蛋白最具代表性的類蛋白，也是當前研究最深入地一類蛋白，BET蛋白是重要的基因轉錄共調控因子，BET蛋白家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，BRD3直接與轉錄因子GATA1發生相互作用，使得轉錄因子GATA1誘導已知的紅細胞特異性基因的表達，從而抑制與增殖性。BRD4促進抑制因子HEXIM1的解離，從而使P-TEFb激活，并進一步磷酸化激活RNA Pol II。大量研究表明原癌基因MYC驅動多種腫瘤疾病的發生，而BET蛋白調控能夠c-MYC蛋白在癌癥細胞中的表達水平。BRDT在精子發生過程中的染色質重塑中起著重要作用，因此，BRDT在維持精子頭染色質結構中的扮演重要作用。總之BET蛋白在人癌癥疾病的發生和發展的生理和病理中扮演著重要角色。

BET蛋白在人類多種疾病中發揮重要的作用，包括癌癥、炎癥、HIV傳染性疾病和心血管疾病。癌癥是當前BET蛋白研究最為熱門的研究領域，目前有進20個化合物進入臨床試驗研究。當前這里小分子抑制劑結構類型較少，進入臨床研究化合物主要是以三氮唑類、喹啉酮和吡啶酮并吡咯類三類為主。以上幾類抑制劑在結構較為單一，對BET Brmodomain沒有選擇性，同時化合物PK性質和體外性質較差，與此同時，臨床試驗中，該類非選擇的pan-BET存在高劑量病人耐受性較差，不得不以犧牲療效而降低劑量，總體來說pan-BET抑制劑不論是前期研究還是臨床試驗受到一定創傷。因此這給選擇性的BET抑制劑研究和藥物開發帶來了新的契機。近年來隨著人們將蛋白水解靶向嵌合體(PROTACs)技術引入BET蛋白藥物開發中，全新的技術帶來治療方法的巨大優勢，因此興起了開發蛋白降解劑的藥物研究和藥物開發熱潮，尤其ARV-110作為第一個蛋白降解劑進入臨床研究，極大鼓舞了BET蛋白降解劑的開發。

發明內容

本發明通過研究BET蛋白的晶體結構模型以及總結BET的構效關系，設計并合成了苯并吲哚類雙功能分子衍生物及其制備方法與應用，藥理試驗結果表明：本發明的抑制BET蛋白的類化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，同時雙功能分子蛋白降解劑能夠高效的誘導細胞凋亡，具有良好的應用前景。因此本發明開發了一類結構母核新穎選擇BET抑制劑和蛋白降解劑，以預防和治療與該蛋白通路相關的疾病。本發明提供一類全新的母核結構的BET抑制劑和BET蛋白降解劑，該類抑制劑具有良好的蛋白親和力和選擇性，以該類抑制劑為基礎發展蛋白降解具有優異誘導蛋白降解效率和細胞活性。

為解決現有技術問題，本發明采取的技術方案為：