[發明專利]苯并吲哚類雙功能分子衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201910554427.9
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN112125885A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 陸濤;陳亞東;姜飛;李紅玫;李慧麗
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/454;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 殷星

1.苯并吲哚類雙功能分子、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對應異構體、水合物、或其藥學上可接受的鹽，具有如通式(I)所示的結構即BET蛋白配體-連接子-E3泛素化連接酶配體，所述BET蛋白配體為能結合BET蛋白的苯并吲哚酮類化合物，E3泛素化連接酶配體為結合Cereblon蛋白或VHL蛋白的化合物，連接子A-L-B為連接BET蛋白配體與E3泛素化連接酶配體兩部分的結構單元。

2.根據權利要求1所述的中任一種雙功能分子、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對應異構體、水合物、或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述雙功能分子具有如下通式(II)所示的結構：

其中，通式(II)所示的化合物中：

R¹表示氫、烷基、鹵代烷基、雜環烷基或環烷基；

Ar表示苯基、聯苯、芳基或者Het；其中苯基、聯苯、芳基或者Het，可任選被以下基團取代：鹵素、-CN、-OH、-CF₃、OCF₃、-OR²、-SH、-SR²、-NH₂、-NHR²、-NR²₂、-NHCOR²、-NHSO₂R²、-NRSO₂R²、-COR²、-COOR²、-CONHR²、-CON(R²₂)、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)、-CONR²₂、-CON(R²₂)O、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)O、-CON(R²₂)NR²、-CON(R²₂)NCOOR²、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)NR²、-CONH(CH₂)_1-10N(R²₂)NCOOR²；

A表示鹵素、氰基、Het、R²、-COR²、-CONR²Het、-COR²Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR²、-NH(CH₂)_1-10Het、-NH(CH₂)_1-10OR²、-NH(CH₂)_1-10NR²₂、-NHCOOR²、-NHCOOHet、-NHCONHR²、-NHCONHHet、-OR²、-O(CH₂)_1-10NR²₂、-O(CH₂)_1-10Het或-O(CH₂)_1-10OR²；

B表示O、S、NH、CONH、CH₂、CH_1-10CONH、NHCOCH_1-10或NHHet；

X表示CO、CH₂、C₂H₄、C₂H₂、S或CH₂CO；

G表示H、烷基、OH或CH₂Het；

L表示為脂肪族鏈、芳香鏈、非線性鏈、包含1-5個3-10元飽和雜環或芳香雜環結構鏈、或包含1-5個雜原子N、S或者O的烷基鏈；

R²表示氫原子、烷基、鹵代烷基、雜環烷基或環烷基；

所述芳基為含苯基、萘基、苊基或四氫萘基的碳環，其苯基、萘基、苊基或四氫萘基上均可任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳環、含萘基的碳環、含苊基的碳環、含四氫萘基的碳環或Het；

所述Het均選自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或噠嗪基的單環雜環；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧六環基或苯并[d][1,3]二氧戊環基的雙環雜環；各單環雜環或雙環雜環任選被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、鹵代烷基、羥基、烷基、烷氧基、C₃-C₈的脂肪族碳環、四氫吡咯基、嗎啉基、烷氧基嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；

所述烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；

所述烷氧基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子任選被氧取代；

所述烷氨基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子任選被氮取代；

所述鹵素為選自氟、氯或溴。