[發明專利]一種地加瑞克的制備方法

在審

• 申請號: 201910552133.2
• 申請日: 2019-06-25
• 公開（公告）號: CN112125956A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 劉自成;姚志勇;李新宇;吳峰;謝雨翔
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/10
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1.一種地加瑞克的制備方法，其特征在于：以Rink氨基樹脂為起始樹脂，從Fmoc保護的氨基酸出發，其中第9位和第10位間引入二肽片段Fmoc-Pro-D-Ala-OH，采用固相合成，以偶聯劑進行接肽反應，依次連接Fmoc保護的氨基酸，獲得保護的十肽樹脂，脫保護試劑依次脫去氨基酸的Fmoc基團，裂解試劑裂解，純化后得到地加瑞克成品。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護試劑選自哌啶/DMF、嗎啉/DMF。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護試劑為嗎啉/DMF。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，主要包括以下步驟：

1)以Fmoc保護的Rink氨基樹脂為起始樹脂，引入二肽片段Fmoc-Pro-D-Ala-OH，采用嗎啉/DMF為脫保護試劑，與Rink樹脂偶聯得到Fmoc-Pro-D-Ala-Rink樹脂；

2)采用Fmoc固相合成方法將Fmoc-ILys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4Aph(Cbm)-OH、Fmoc-4Aph(Hor)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3Pal-OH、Fmoc-D-4Cpa-OH以及Fmoc-D-2Nal-OH按地加瑞克的氨基酸序列以偶聯劑依次偶聯，期間用嗎啉/DMF為脫Fmoc試劑；

3)采用嗎啉/DMF脫除地加瑞克N端Fmoc，乙酰封端，洗滌，干燥，得到肽樹脂；

4)用裂解試劑切割肽樹脂，沉淀，離心后得到粗肽；

5)粗肽經純化得地加瑞克精肽。

5.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述Rink氨基樹脂選自Rink amideAM、Rink amide MBHA中的一種。

6.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述氨基樹脂的替代度為0.40～0.90mmol/g。

7.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述Fmoc-Pro-D-Ala-OH可由固相或者液相任一方法合成。

8.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述Fmoc-Pro-D-Ala-OH由液相合成。

9.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述偶聯劑選自碳二亞胺型化合物、鎓鹽型化合物。

10.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述偶聯劑選自DIC/HOBt，EDCI/HOBt，HBTU/DIEA/HOBt，TBTU/DIEA/HOBt。

11.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述偶聯劑為DIC/HOBt。

12.如權利要求1～4所述任一制備方法，其特征在于，所述脫保護試劑嗎啉/DMF體積比濃度為20％～50％。

13.如權利要求1～4所述任一制備方法，其特征在于，所述脫保護試劑嗎啉/DMF體積比濃度為20％。

14.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述裂解試劑選自TFA/TIS/H₂O，TFA/TIS，TFA/H₂O。

15.如權利要求1或4所述制備方法，其特征在于，所述裂解試劑為TFA/TIS/H₂O。