[發明專利]一種茚滿酮中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910548123.1
• 申請日: 2019-06-24
• 公開（公告）號: CN110627683A
• 公開（公告）日: 2019-12-31
• 發明（設計）人: 蘇偉;許國彬;孫國棟;王仲清;胡燕青;羅忠華;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種茚滿酮中間體的制備方法，屬于醫藥化工領域。所述方法可包括：2?氰基溴芐或2?氰基氯芐與丙二酸二甲酯在有機溶劑中經縮合反應，水解，脫羧，得到2?氰基苯丙酸；再將得到2?氰基苯丙酸與三氯化鋁和助化劑反應得到4?氰基?1?茚滿酮。本發明無需使用劇毒的氰化試劑，具有產物純度高，安全性好，收率高，操作簡單等優點。本發明提供的方法能夠有效制備茚滿酮中間體，為進一步制備奧扎莫德提供有利條件。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體地涉及一種茚滿酮中間體的制備方法。

背景技術

奧扎莫德(Ozanimod)，CAS號：1306760-87-01，一種新型口服、選擇性鞘氨醇1磷酸受體(S1P1R)調節劑，開發用于自身免疫性疾病的治療。目前，該藥物的多發性硬化癥(MS)項目已經完成Ⅲ期臨床試驗。

奧扎莫德的化學結構式如下所示：

化合物4-氰基-1-茚滿酮是制備奧扎莫德的重要中間體。現有技術中，制備中間體4-氰基-1-茚滿酮的方法存在如下問題：

1、使用劇毒的氰化試劑，其毒性對人體是致命的；

2、使用不易得的起始原料4-溴-1-茚滿酮，物料成本高。

這些限制了大規模生產的可能，不利于進一步生產開發。

發明內容

術語定義

術語“約”在本發明中是指在所述數值的±10％以內。

本發明中，當原料剩余量低于投料量的0.5％時視為反應完全或反應完畢。

本發明中，室溫為15℃-35℃或者20℃-30℃或者25℃-28℃。

本發明中，當反應的主要原料屬于量低于投料量的1％或0.5％或0.1％時，視為反應完全或反應完畢。

發明詳述

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題。為此，本發明旨在通過改進合成方法以達到更安全更簡單的得到奧扎莫德中間體。

本發明提供的方法，不需要使用劇毒的氰化試劑，安全性好，采用廉價易得的原材料，反應條件比較溫和，有利于大規模生產。

根據本發明的一個方面，本發明提出了一種中間體2-(2-氰芐基)丙二酸二甲酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，在堿及催化劑作用下，2-氰基溴芐或2-氰基氯芐與丙二酸二甲酯在一定溫度下進行反應，反應完畢，經過后處理，得到2-(2-氰芐基)丙二酸二甲酯。

根據本發明的一個方面，本發明提出了一種中間體2-(2-氰芐基)丙二酸的制備方法，包括以下步驟：

(2)2-(2-氰芐基)丙二酸二甲酯在有機溶劑中，在堿的水溶液作用下反應，經過后處理，得到2-(2-氰芐基)丙二酸。

在一些實施方式中，根據本發明的一個方面，一種中間體2-(2-氰芐基)丙二酸的制備方法，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，在堿及催化劑作用下，2-氰基溴芐或2-氰基氯芐與丙二酸二甲酯在一定溫度下進行反應，反應完畢，經過后處理，得到2-(2-氰芐基)丙二酸二甲酯；和/或

(2)2-(2-氰芐基)丙二酸二甲酯在有機溶劑中，在堿的水溶液作用下反應，經過后處理，得到2-(2-氰芐基)丙二酸。

根據本發明的一個方面，本發明提出了一種中間體2-氰基苯丙酸的制備方法，包括以下步驟中的至少之一：