[發明專利]利伐沙班、合成及精制方法

在審

• 申請號: 201910546769.6
• 申請日: 2019-06-24
• 公開（公告）號: CN110172060A
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發明（設計）人: 張立冬;劉志;陳沖;顧豐;石洵予;王蓓;陸夕明
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物化學領域，提供了利伐沙班的合成及精制方法，合成方法包括：1)在堿性體系下，4?{4?[(5S)?5?(氨基甲基)?2?氧代?1,3?惡唑烷?3?基]苯基}嗎啉?3?酮(LF?II)與5?氯噻吩?2?甲酸(SMI)發生縮合反應，制得利伐沙班粗品；精制方法進一步包括2)將利伐沙班粗品和醇溶液在室溫下攪拌析晶，獲得高純度的精制品，且符合要用晶型要求，整個制備過程操作簡單，收率高，污染小，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及利伐沙班的合成和精制方法。

背景技術

利伐沙班(I)，英文名：Rivaroxaban。其化學名稱為：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其分子式為：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S。

利伐沙班是由拜耳公司和強生公司共同研發的一種高效選擇性Xa因子抑制劑，2008年在加拿大和歐盟獲得批準上市，商品名為Xarelto。2009年6月在中國正式上市，2011年7月獲得美國FDA批準上市。利伐沙班是全球第一個口服的直接Xa因子抑制劑，它能高度選擇性地直接抑制呈游離或結合狀態的Xa因子，產生抗凝作用，其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩定，口服方便，出血風險低的特點。利伐沙班也是防治靜脈血栓的藥物。臨床上主要用于預防髖關節和膝關節置換術后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合征復發的風險等。

利伐沙班的合成常以4-{4[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮或其鹽酸鹽(LF-II)與5-氯-2-酰氯噻吩或其衍生物反應制備而得。

具體如下：

專利CN102786516B以甲苯和水為溶劑，將5-氯-2-酰氯噻吩與化合物在堿性條件下反應，，用乙酸重結晶得到利伐沙班，乙酸具有毒性和腐蝕性。

專利WO2012035057A合成方法是將化合物的硫酸鹽溶于混合液(丙酮和水)，然后滴加5-氯-2-酰氯噻吩的甲苯溶液。反應結束后將析出的固體抽濾，丙酮洗滌2次，經干燥得到白色固體。

專利WO2012159992A將化合物的鹽酸鹽溶解于四氫呋喃中，三乙胺做縛酸劑，滴加5-氯-2-酰氯噻吩(30％甲苯)溶液。

上述專利所使用的原料5-氯-2-酰氯噻吩含有酰氯基團，與肼類化合物一樣，已被證實具有潛在的遺傳毒性和致癌性，并對設備有很強的腐蝕性。專利WO3013118130以硼酸或其衍生物為催化劑，化合物與5-氯-噻吩-2-甲酸進行縮合反應。但反應時間長，收率低，并且硼酸及其衍生物價格較高，無成本優勢。

專利CN104650057A以CDMT或TCT為縮合劑，NMM為縛酸劑，在DMF中化合物與5-氯-噻吩-2-甲酸進行縮合反應。反應液加到水中打漿，但需要冰浴析晶，增高了溫度控制成本，并且溶劑DMF與互溶，在水中打漿，易造成DMF殘留，給后續干燥除雜增加了麻煩。

專利CN102250076A采用柱層析進行精制，生產成本高，操作繁瑣。專利CN200480040552后處理精制條件比較高，需要加熱至100℃以上，增加耗能，安全性低，并需要重復精制才能得到合格樣品。CN1906191B重結晶使用乙酸做溶劑，在GMP車間的使用中受到較大限制，對設備和操作人員都有不利影響。DMF和DMSO在成品中殘留也不宜除去，且毒性大，環境不友好。

為了解決上述的問題，本發明提供了一種利伐沙班的合成和精制方法。本發明的方法操作簡單，原料低毒易得，后處理簡單，避免溶劑殘留，收率和純度高，適合大規模工業化生產。