[發明專利]利伐沙班、合成及精制方法

在審

• 申請號: 201910546769.6
• 申請日: 2019-06-24
• 公開（公告）號: CN110172060A
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發明（設計）人: 張立冬;劉志;陳沖;顧豐;石洵予;王蓓;陸夕明
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種利伐沙班的合成方法，包括：在含有縮合劑、縛酸劑和反應溶劑的體系中，4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮鹽酸鹽(LF-II)與5-氯-噻吩-2-甲酸(SMI)反應制得利伐沙班(I)；反應式如下所示：

2.根據權利要求1所述的合成方法，化合物LF-II與化合物SMI的摩爾比為1：1.0～1.2。

3.根據權利要求1或2所述的合成方法，化合物LF-II與縮合劑的摩爾比為1:1.1～1.5。

4.根據權利要求1或2所述的合成方法，化合物LF-II與縛酸劑的摩爾比為1:1.5～5.0。

5.根據權利要求1或2所述的合成方法，所述縮合劑選自：N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TATU)或2-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。

6.根據權利要求1或2所述的合成方法，所述縛酸劑選自有機堿或無機堿。

7.根據權利要求1或2所述的合成方法，其中所述反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種。

8.一種利伐沙班的精制方法：將利伐沙班粗品在醇溶液中室溫下攪拌析晶。

9.根據權利要求8所述的精制方法，所述利伐沙班粗品按照權利要求1-7任一項所述的方法制備。

10.根據權利要求8或9所述的方法，其特征在于：所述醇溶液為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、所述甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇丙二醇中的一種或幾種的水溶液。