[發明專利]一種磁熱觸發級聯酶反應超分子凝膠及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910546561.4
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110292641B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 張宇;武昊安;馬明;顧寧
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K9/00;A61K9/107;A61K38/44;A61K41/00;A61K47/24;A61K47/58;A61K47/60;A61P35/00;A61K31/7004;A61K33/00;A61K33/26
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了一種磁熱觸發級聯酶反應超分子凝膠及其制備方法和應用，制備包括：富含氧氣的PFOB納米乳和包載葡萄糖的PLGA納米囊混合形成溶液A；在Fe₃O₄@PEI溶液加入α?環糊精、葡萄糖氧化酶和甘露醇得到溶液B；將溶液A和B混合得到磁熱觸發級聯酶反應超分子凝膠。本發明制備的凝膠具有剪切變稀可注射和溫敏可逆相轉變的性質，其多級結構可攜帶葡萄糖、氧氣、葡萄糖氧化酶和甘露醇，該凝膠注射至腫瘤組織，四氧化三鐵納米顆粒在交變磁場下產熱使腫瘤組織升溫并促進凝膠液化彌散填充腫瘤細胞間隙，同時四氧化三鐵納米顆粒作為類過氧化物酶參與后續級聯酶反應產生自由基ROS，發揮磁感應熱療和納米酶催化治療雙重功效。

技術領域

本發明屬于生物與醫學納米材料及技術領域，具體涉及一種磁熱觸發級聯酶反應超分子凝膠及其制備方法和應用。

背景技術

磁感應熱療作為新型腫瘤治療策略，為腫瘤治療帶來了新突破，尤其是基于磁性納米材料的磁感應熱療，它利用磁性納米顆粒為磁介質，以靜脈注射或原位介入等方式進入腫瘤組織后，在外加交變磁場的作用下，磁介質由于尼爾弛豫(Néel Relaxation) 和布朗弛豫(Brownian Relaxation)等效應而發熱，使腫瘤組織快速達到一定的溫度而殺滅或誘導腫瘤細胞凋亡，并且磁場穿透深度強，副作用小，更適合深部腫瘤組織治療與臨床轉化。腫瘤組織溫度達到50度以上的磁感應熱消融治療時間短，治療效果好，卻也容易對周圍正常組織帶來損傷。因此，進一步探索常規溫熱療法下腫瘤治療新方法至關重要。

腫瘤組織通常具有復雜的生物微結構和特定微環境。腫瘤微環境（TME）表現出許多獨有的特征。 比如由于腫瘤細胞的快速代謝及代謝產物乳酸的過量產生，使得TME通常具有溫和的酸性條件（酸中毒）；癌細胞中的細胞內谷胱甘肽（GSH）濃度約是正常細胞內的4倍；癌細胞和腫瘤組織中不完整血管的快速生長導致實體瘤內為缺氧環境。 此外，由于癌細胞的快速代謝和血液供應不足，腫瘤內的H₂O₂水平升高并過度表達。以腫瘤微環境為靶點的腫瘤治療一直是研究熱點并不斷取得突破。比如腫瘤酸性環境響應的酸敏感藥物釋放，過氧化氫通過歧化反應產生ROS破壞腫瘤組織等。

作為生物醫用納米材料臨床轉化的典型代表，磁性四氧化三鐵納米顆粒除了在腫瘤磁感應熱療、磁共振成像、藥物載體和體外磁分離等領域的廣泛應用，科學家還發現了其全新的功能，氧化鐵納米顆粒具有類似天然酶的催化能力，繼而開辟了納米酶這一新興領域。氧化鐵納米粒子在體外和體內以pH依賴性方式表現出雙酶活性，在中性或堿性pH條件下將H₂O₂催化分解成無毒的H₂O和O₂，呈現出過氧化氫酶的活性清除ROS；在酸性條件下，可以催化H₂O₂發生歧化反應產生高毒性的活性氧自由基（·OH），顯示出類過氧化物酶的活性。因此，氧化鐵納米顆粒被認為是潛在的可治療腫瘤的納米酶。

發明內容

發明目的：針對現有技術中基于氧化鐵納米顆粒的磁感應熱療中存在的問題，本發明提供一種磁熱觸發級聯酶反應超分子凝膠及其制備方法和應用，本發明制備的磁熱觸發級聯酶反應超分子凝膠是一種磁熱響應的智能超分子凝膠，該凝膠可在腫瘤磁熱療的基礎上進一步提升腫瘤組織氧化還原水平，并使之超越閾值而達到促氧化治療的目的，以單一磁性納米顆粒發揮磁熱和納米酶雙重功效來協同治療腫瘤。

本發明制備得到的凝膠可以應用在制備抗腫瘤藥物中，該凝膠被注射至腫瘤組織，四氧化三鐵磁性納米顆粒在交變磁場下產熱啟動連鎖治療模式，磁熱首先對腫瘤組織給予溫熱治療，同時促進凝膠液化彌散填充腫瘤細胞間隙，接著，四氧化三鐵磁性納米顆粒作為類過氧化物酶參與后續級聯酶反應產生自由基ROS殺傷腫瘤細胞，為實體腫瘤新型協同治療提供了新的產品和方法。

技術方案：為了實現上述目的，如本發明所述的一種磁熱觸發級聯酶反應超分子凝膠（MHZ）的制備方法，包括如下步驟：