[發明專利]一種法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制劑的篩選方法及應用

有效

• 申請號: 201910545132.5
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110289054B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 劉清竹;邱玲;林建國;呂高超;彭瑩;李珂
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: G16C20/30
• 分類號: G16C20/30;G16C20/50;G16C20/64
• 代理公司: 深圳市威世博知識產權代理事務所(普通合伙) 44280
• 代理人: 李慶波

本發明提供了一種法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制劑的篩選方法，包括：1)FPPS模板構建，2)數據集準備；3)基于分子對接的虛擬篩選；4)基于藥效團模型的虛擬篩選；5)結合能計算；6)綜合步驟3)、4)和5)的對接打分，藥效團模型FitValue值和結合能，獲得FPPS抑制劑；7)對虛擬篩選獲得的FPPS抑制劑進行FPPS酶活性抑制實驗，確定FPPS抑制劑，如式I所示結構。本發明充分發揮了理論篩選的優勢，減少藥物合成的盲目性，有效提高陽性藥物命中率，節省人力、物力、財力，實現老藥新用價值。本發明還提供了篩選獲得的FPPS抑制劑在制備治療結腸癌藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種以法尼基焦磷酸合酶FPPS為靶點的虛擬篩選方法，以及該方法獲得的FPPS抑制劑和作為制備治療結腸癌藥物的應用。

背景技術

甲羥戊酸通路是生物體內多種基本產物所必須的生物化學途徑，主要包括膽固醇，類異戊二烯、多萜醇和泛醌等。近來已證實多種致癌途徑最終歸因于甲羥戊酸通路，以維持在解除管制代謝區域內的癌細胞存活。致癌和腫瘤抑制途徑關聯于甲羥戊酸通路，特別是具有代謝異常的癌細胞通過上調該通路以維持細胞增殖。甲羥戊酸通路為非轉化細胞的高調控途徑，調控機制中的任何變化均將導致該途徑失調，最終導致腫瘤疾病的發生。因此，甲羥戊酸通路已成為治療癌癥相關藥物研究的重要通路，該途徑調節劑的設計和應用也隨之成為癌癥治療研究的重要方面。法尼基焦磷酸合酶(Farnesyl pyrophosphatesynthase，FPPS)作為甲羥戊酸通路中的關鍵酶之一，已成為治療多種疾病的重要分子靶點，如抗腫瘤藥物、抑菌劑，神經代謝性疾病藥物以及抗寄生蟲藥。

阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸等因其強效、低劑量、使用方便等特點，被認為是具有更優臨床療效且適應癥更加廣泛的含氮雙膦酸(N-BPs)類FPPS抑制劑。然而，當前雙膦酸類FPPS抑制劑在臨床上表現出較差的細胞攝取和對非骨組織的靶向性。由于該類藥物具有較高的極性，導致其較差的細胞膜通透性和藥代動力學性質，且缺乏腫瘤特異性識別攝取和分子靶向性，對正常細胞產生較大的細胞毒作用。同時，N-BPs具有較短的血漿半衰期。因此，這類藥物以非骨組織疾病(如癌癥)為治療靶標的臨床應用受到極大限制，亟需尋找選擇性高的新型結構的FPPS藥物先導物。

藥物發現是一個昂貴、低效和冗長的過程，而計算機輔助藥物設計方法的出現，為新藥研發注入了新的活力。近年來，利用虛擬篩選(Virtual Screening,VS)方法已成功篩選設計出多種活性藥物分子。因此，在計算機輔助藥物設計的思路和方法下，基于FPPS酶的成藥性靶點—烯丙基結合位點的結構特征，篩選獲得靶向FPPS的非雙膦酸類抑制劑，以通過降低FPPS抑制劑的極性，以提高其在非骨組織中的血藥濃度和生物利用度，從而提高對非骨組織疾病的治療。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題在于克服現有雙膦酸類FPPS抑制劑的存在的高極性和骨親和性，低非骨組織靶向性，以及FPPS相關先導物發現的低效、高成本等問題，從而提供一種結構新穎，良好藥代動力學性質、靶向特異性的非雙膦酸類FPPS抑制劑虛擬篩選方法及其在抗腫瘤方面的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

本發明提供一種法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制劑的篩選方法，包括以下步驟：

1)FPPS模板構建：獲取FPPS復合物晶體，對FPPS復合物晶體進行結構處理及FPPS活性位點定義；

2)數據集準備：已知活性FPPS抑制劑從FPPS復合物晶體結構中提取，用于模型驗證；虛擬篩選化合物從商業數據庫獲取；

3)基于分子對接的虛擬篩選：通過對已知FPPS復合物晶體結構的分子對接計算，確定分子對接方法；對數據庫化合物與FPPS進行對接打分；利用Lipinski類藥性“5原則”計算數據庫化合物的類藥性；