[發明專利]一種法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制劑的篩選方法及應用

有效

• 申請號: 201910545132.5
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110289054B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 劉清竹;邱玲;林建國;呂高超;彭瑩;李珂
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: G16C20/30
• 分類號: G16C20/30;G16C20/50;G16C20/64
• 代理公司: 深圳市威世博知識產權代理事務所(普通合伙) 44280
• 代理人: 李慶波

1.一種法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制劑的篩選方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)FPPS酶模板構建：從PDB數據庫獲取FPPS復合物晶體4QPF，所述FPPS復合物晶體4QPF解析分辨率為使用Discovery studio3.0軟件包中的Prepare Protein模塊對所述FPPS復合物晶體4QPF進行去水，加氫，去重復構象、補全缺失殘基的結構處理，定義所述FPPS復合物晶體4QPF中的配體分子為活性中心，選定活性中心球半徑范圍內的氨基酸殘基為活性位點；

2)數據集準備：已知活性FPPS抑制劑從FPPS復合物晶體中提取，用于模型驗證；虛擬篩選化合物從商業數據庫ZINC獲取；

3)基于分子對接的虛擬篩選：通過對FPPS復合物晶體的分子對接計算，確定分子對接方法為Discovery studio 3.0軟件包中的LibDock方法；通過所述LibDock方法對已知活性FPPS抑制劑和從ChemBridge數據庫中隨機挑選的1000個非FPPS抑制劑進行富集因子計算，驗證對接模型；使用LibDock方法對商業數據庫ZINC中的化合物與FPPS酶進行對接打分，對接打分LibDock Score閾值為100；利用Discovery Studio 3.0軟件包Filter by Lipinskiand Veber Rules模塊進行Lipinski類藥性“5原則”計算商業數據庫化合物的類藥性，獲得D1數據庫；

4)基于藥效團模型的虛擬篩選：選擇FPPS復合物晶體解析高分辨率的1YQ7，2F8C，2F92，2VF6和4QPF，構建基于5個受體結構的藥效團模型；通過與所述步驟3)相同的方法進行藥效團模型富集因子計算，確定基于4QPF構建的藥效團模型用于基于藥效團模型的虛擬篩選，該藥效團模型包括3個氫鍵受體，4個氫鍵供體，4個排斥體積；對步驟3)獲得的D1數據庫再次進行基于藥效團模型的篩選，藥效團模型篩選參數FitValue閾值為2.5；利用Discovery Studio 3.0軟件包ADMET Descriptors模塊計算D1數據庫化合物ADMET成藥性，獲得D2數據庫；

5)結合能計算：對D2數據庫的化合物附加CHARMm力場，通過LibDock方法對篩選出的化合物和FPPS酶進行分子對接，應用Discovery Studio 3.0軟件包Calculate BindingEnergies模塊對篩選化合物與FPPS進行結合能計算；

6)綜合步驟3)、4)和5)中的對接打分，藥效團模型FitValue值和結合能，獲得虛擬篩選FPPS抑制劑；

7)對虛擬篩選獲得的FPPS抑制劑進行FPPS酶活性抑制實驗，確定FPPS抑制劑，具有如式I所示結構：

2.一種如權利要求1所述方法獲得的FPPS抑制劑在制備治療結腸癌藥物中的應用。

3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，包括所述FPPS抑制劑及其在藥學上可接受的鹽。