[發明專利]熊去氧膽酸三乙胺鹽、制備方法和熊去氧膽酸、制備方法

在審

• 申請號: 201910543653.7
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN112110973A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 張翔;袁偉;向世明;黃松;彭捷;張云輝;王洪濤;蔡黎民;黃清東;鄧治榮;劉金鳳
• 申請（專利權）人: 張翔;四川百特芳華醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07C211/05;C07C209/68
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 萬利

本發明公開了一種熊去氧膽酸三乙胺鹽的制備方法，包括以下步驟：一次成鹽：熊去氧膽酸粗品與丙酮混合，所述丙酮的水分量≤0.2％，攪拌升溫至40～56℃，加入三乙胺，反應一定時間后，緩慢降溫至10～25℃，繼續反應一定時間后，過濾得到第一濾餅，用丙酮洗滌第一濾餅，得到熊去氧膽酸三乙胺一次鹽；二次成鹽：熊去氧膽酸三乙胺一次鹽與丙酮混合，所述丙酮的水分量≤0.2％，加入酸，攪拌升溫至40～56℃，加入三乙胺，反應一定時間后，緩慢降溫至10～25℃，繼續反應一定時間后，過濾得到第二濾餅，用丙酮洗滌第二濾餅，得到熊去氧膽酸三乙胺鹽。本發明制備方法簡單，得到產品的收率和質量有著顯著的提高，提高工作效率、產品收率，而且還可以降低企業的生產成本。

技術領域

本發明涉及醫藥制劑的技術領域，具體的說，是指一種熊去氧膽酸三乙胺鹽、制備方法和熊去氧膽酸、制備方法。

背景技術

熊去氧膽酸，是名貴中藥熊膽的主要成分，能夠增加膽汁酸分泌，能夠抑制膽固醇的合成，能增加肝臟過氧化氫酶活性，可降低肝臟和血清中三酰甘油濃度，在慢性肝臟疾病中具有免疫調節作用，因此，用于治療膽結石、膽汁淤積性肝病、脂肪肝、原發性膽汁性肝硬化、各型肝炎、中毒性肝障礙、膽囊炎、膽道炎和膽汁性消化不良、膽汁返流性胃炎、眼部疾病等。

現有CN201710154482.X將100g熊去氧膽酸含量80％的粗品依次加入6倍體積的丙酮600ml,0.5倍體積的乙醇50ml攪拌升溫至46℃，維持溫度1.5小時；再次加入1倍體積的三乙胺lOOml，升溫回流反應1.5小時，使熊去氧膽酸與三乙胺反應生成熊去氧膽酸三乙胺鹽；緩慢降溫至14℃，攪拌反應4小時；過濾，1倍體積的丙酮100mL洗滌濾餅，得到濕品熊去氧膽酸三乙胺鹽130.7g；熊去氧膽酸三乙胺鹽解鹽，過濾，濾餅干燥，干燥失重≤2.0％，得熊去氧膽酸75.3g。該專利成鹽步驟收率＜93％，通過該方法制得熊去氧膽酸三乙胺鹽的收率較差，且后期處理廢液時會造成環境的二次污染。

發明內容

本發明提供一種熊去氧膽酸三乙胺鹽的制備方法，用于解決現有技術中存在：制得熊去氧膽酸三乙胺鹽的收率較差，且后期處理廢液時會造成環境的二次污染的技術問題。

本發明的第一個目的在于提供一種熊去氧膽酸三乙胺鹽的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

一次成鹽

熊去氧膽酸粗品與丙酮混合，所述丙酮的水分量≤0.2％，攪拌升溫至40～56℃，然后加入三乙胺，反應一定時間后，緩慢降溫至10～25℃，繼續反應一定時間后，過濾得到第一濾餅，用丙酮洗滌第一濾餅，得到熊去氧膽酸三乙胺一次鹽；

二次成鹽

熊去氧膽酸三乙胺一次鹽與丙酮混合，所述丙酮的水分量≤0.2％，加入酸，攪拌升溫至40～56℃，加入三乙胺，反應一定時間后，緩慢降溫至10～25℃，繼續反應一定時間后，過濾得到第二濾餅，用丙酮洗滌第二濾餅，得到熊去氧膽酸三乙胺鹽。

在此特別說明，用丙酮洗滌第一濾餅和/或第二濾餅時，丙酮的水分量可以采用≤0.2％，也可以選用常規的丙酮，為了節約企業的經濟成本，優選采用丙酮水分量≤0.2％的。

為了更好的實現本發明，進一步的，所述一次成鹽和二次成鹽中加入三乙胺的量均為熊去氧膽酸粗品量的0.22～0.35倍。

為了更好的實現本發明，進一步的，所述一次成鹽和二次成鹽中三乙胺的加入方式為緩慢滴加，所述滴加時間為20～120min，

為了更好的實現本發明，進一步的，所述二次成鹽中的酸選自冰醋酸、濃硫酸中的一種或多種。在此特別說明，二次成鹽中的酸為無水酸，主要是因為無水酸毒性最小，經濟效益比較好的。

為了更好的實現本發明，進一步的，所述二次成鹽中的酸選為冰醋酸。