[發(fā)明專利]用于防治抗結(jié)核藥物性肝損傷的藥物組合物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910542920.9
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110179883A
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚正懷;易進(jìn)海;唐大軒;劉云華;熊靜悅;陳燕
• 申請（專利權(quán)）人: 四川省中醫(yī)藥科學(xué)院
• 主分類號: A61K36/79
• 分類號: A61K36/79;A61K36/57;A61P1/16;A61P31/06
• 代理公司: 四川省成都市天策商標(biāo)專利事務(wù)所 51213
• 代理人: 龔海月

本發(fā)明公開了一種用于防治抗結(jié)核藥物性肝損傷的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物以黃芩提取物和五味子提取物為有效藥物成份，與藥物中可以接受的輔助添加成份共同組成；有效藥物成分黃芩提取物和五味子提取物分別以其提取用原料生藥黃芩和五味子的重量份計的比例為1/(0.5～1.0)。所述的藥物組合物可用于防治抗結(jié)核藥物性肝損傷。本發(fā)明利用五味子提取物和黃芩提取物應(yīng)用于抗結(jié)核藥引起的肝損傷，取得顯著的防治效果，防治作用明顯優(yōu)于現(xiàn)在市場上的西藥雙環(huán)醇和水飛薊賓。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及黃芩、五味子聯(lián)合用于防治抗結(jié)核藥物肝損傷。

背景技術(shù)

結(jié)核病是世界第九大主要死亡原因，自從2011年來一直是單一傳染因素死亡的主要原因，高于HIV/AIDS。為了降低耐藥菌的發(fā)生，WHO推薦通過短程督導(dǎo)化療(DirectlyObserved Treatment Short course，DOTS)治療結(jié)核病。該策略強(qiáng)調(diào)聯(lián)合應(yīng)用最有效的抗結(jié)核藥物—異煙肼(isoniazid，INHH)、利福平(rifampicin，RMP)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)和乙胺丁醇(ethambutol，EMB)進(jìn)行抗結(jié)核治療；但是在使用該治療方案的過程中，可產(chǎn)生肝損傷、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)；其中，抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity，ATDH)是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。我們在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，異煙肼單獨(dú)使用時，其對肝臟的毒性作用甚小，對谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)基本無影響或有降低的趨勢；而利福平、吡嗪酰胺單獨(dú)使用時對肝臟就有較強(qiáng)的肝臟毒性，主要表現(xiàn)為：ALT、AST、TBIL(總膽紅素)、DBIL(直接膽紅素)均顯著升高，肝臟指數(shù)明顯增加，肝組織損害嚴(yán)重；令人驚訝的是當(dāng)這兩個藥物與異煙肼聯(lián)合使用時，其ALT、AST基本不升高，甚或降低，而TBIL、DBIL均顯著升高，肝臟指數(shù)明顯高于單獨(dú)使用時，肝組織損害嚴(yán)重。這種現(xiàn)象提示臨床上的ATDH可能還存在嚴(yán)重的漏報現(xiàn)象。

多數(shù)抗結(jié)核藥物肝損傷患者停藥后肝功能可以恢復(fù)，但嚴(yán)重肝損傷的病例并不少見，急性或亞急性肝衰竭的比例甚至達(dá)到25％左右。一旦出現(xiàn)肝衰竭，患者預(yù)后極差，如不能及時進(jìn)行肝移植，存活率僅為23％～60％。因此，許多患者在發(fā)現(xiàn)肝損傷后就不得不終止治療，反復(fù)如此則必將導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。為了減少ATDH的出現(xiàn)，目前臨床上常采用預(yù)防性給予保肝藥進(jìn)行預(yù)防，這些保肝藥包括雙環(huán)醇、水飛薊素、聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、谷胱甘肽、硫普羅寧等。但有人調(diào)查發(fā)現(xiàn)預(yù)防使用這些保肝藥并不能減少ATDH的發(fā)生、發(fā)展，提示一般意義的保肝藥物對抗結(jié)核藥物所致的肝損傷是無效的或療效有限。

另一方面，本項(xiàng)目組前期研究發(fā)現(xiàn)黃芩總黃酮與五味子總木脂素在適當(dāng)比例時對肝損傷、肝纖維具有良好的防治作用，已于2009年獲得國家發(fā)明專利授權(quán)，專利號為ZL200910059894.0。該專利中黃芩黃酮和五味子木脂素分別以其提取用原料生藥黃芩和五味子的重量份計的比例為1/(0.2～5)；采用Con A致小鼠肝損傷、四氯化碳加苯巴比妥致小鼠肝纖維化、CCl4致小鼠急性肝損傷等模型對防治效果進(jìn)行了驗(yàn)證。但繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)雖然該組合物(生藥黃芩和五味子的重量份計的比例1:0.3、1:3、1:5)對肝損傷、肝纖維具有良好的防治作用，但對抗結(jié)核藥物所致的肝損傷療效有限，不適于作為防治抗結(jié)核藥物所致的肝損傷的藥物。

這一方面與目前多為二聯(lián)、三聯(lián)乃至四聯(lián)治療結(jié)核，其導(dǎo)致ATDH的機(jī)理就更加復(fù)雜多樣有關(guān)，也與單一化學(xué)成份的藥物對這種多因素所致肝損傷作用的有限性也密切相關(guān)。

發(fā)生ATDH的詳細(xì)機(jī)制至今未得到系統(tǒng)闡明。現(xiàn)代研究表明異煙肼、利福平以及吡嗪酰胺這幾種藥物所致的肝損傷機(jī)理并不一樣：有人認(rèn)為異煙肼代謝形成肼及單乙酰衍生物與其導(dǎo)致肝損害有關(guān)，異煙肼在N－乙酰基轉(zhuǎn)移酶2

(NAT2)的代謝作用下，分解成異煙酸和單乙酰肼，后者在P450酶的催化下氧化為活性中間體，與肝細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)共價結(jié)合，造成肝細(xì)胞壞死；異煙肼在肝臟代謝過程中產(chǎn)生的低分子自由基誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起藥物性肝損害；也有報道認(rèn)為異煙肼引起肝損傷與免疫功能異常有關(guān)。