[發明專利]一種含烯酸的色胺酮衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910542797.0
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110437233B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 匡春香;李緣圓
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/24;A61P27/12;A61P3/00;A61K31/519
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 吳林松

本發明公開了一種色胺酮衍生物及其制備方法和應用，是以5?甲基靛紅為原料，將其氧化為5?甲基靛紅酸酐，在三乙胺的弱堿性條件下，乙腈作溶劑，和5?氟靛紅進行回流，經過濾洗滌得2?甲基?8?氟色胺酮。2?甲基?8?氟色胺酮再與N?溴代丁二酰亞胺在四氯化碳溶劑中回流，濃縮得到的產物與丙二酸在吡啶中反應，酸化，洗滌，過濾，即得到了期望產物。本發明所述的色胺酮衍生物具有優異的吲哚胺?2,3?雙加氧酶(IDO)抑制活性，并增加了色胺酮的水溶性，有廣闊的應用前景，可以用于治療癌癥、阿爾茲海默病、抑郁癥以及白內障等有IDO介導的色氨酸代謝途徑的病理學特征的疾病。本發明具有操作簡單、條件溫和等優點，易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及含醛基的色胺酮衍生物以及含烯酸的色胺酮衍生物的制備方法及應用。

背景技術

隨著世界的發展，人們生活的改變，人類癌癥的發病率也越來越高。腫瘤免疫逃逸是癌癥的主要特征之一，是腫瘤發生、生長、浸潤和遷移的主要因素。隨著腫瘤免疫機制相關研究的逐漸深入，腫瘤免疫治療也逐漸進入了人們的視野。同為腫瘤免疫檢查點的吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)也受到了人們的廣泛關注。

吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)是除肝臟以外，唯一能催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝的限速酶。而IDO的過表達，會使細胞內的色氨酸局部耗竭，導致T細胞停滯于G₁期，同時，IDO促進調節性T細胞(Treg)的增殖與活化，抑制效應T細胞的增殖；色氨酸的代謝產物犬尿氨酸和喹啉酸會直接殺傷T細胞，促進效應T細胞的凋亡；IDO還誘導自然殺傷性細胞的功能紊亂，進而促使腫瘤細胞免疫逃逸。因此，設計合成IDO抑制類抗腫瘤藥物，有廣闊的應用前景。

色胺酮(Tryptanthrin)，全名為吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，是吲哚喹唑啉類生物堿。色胺酮具有抗菌、抗炎、抗利什曼蟲和抗腫瘤活性，還能誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞DNA的合成，殺傷腫瘤細胞，能抑制多藥耐藥基因的表達，達到預防癌癥的作用。色胺酮最開始是從馬藍、蓼藍、菘藍等產藍植物中提取出來的，后來也從色氨酸培養的假脂解絲酵母的代謝產物中提取出來了色胺酮，并由此而得名。但通過以上途徑提取色胺酮，分離時間長、產率低、成本高，因此色胺酮的人工合成顯得尤為重要。

色胺酮結構、性質穩定，是一種難溶于水的天然產物，而藥物的有效性取決于藥物的有效成分及其化學結構，同時，藥物的生物利用度也是藥物能否發揮正常療效的關鍵，難溶性藥物在消化液中的溶出通常為其吸收的限速階段，因此，提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度是改善口服給藥生物利用度的首要步驟。科學家們也在改善色胺酮水溶性方面做了許多研究，改善色胺酮的水溶性仍具有挑戰。

對色胺酮進行修飾，希望能進一步提高色胺酮的抗腫瘤效果。研究表明肉桂酸衍生物如脂類、酮類和酯胺類化合物均具有抗腫瘤活性。如肉桂酸脂類衍生物中的咖啡酸苯乙酯，研究發現其對黑素瘤、結腸癌和胃癌細胞系具有很強的抑制活性，被認為是一種具有重大研究價值的天然產物。在色胺酮上連上烯酸，在化合物中得到肉桂酸的類似結構，能達到提高色胺酮的IDO抑制活性的作用，此研究具有重大的開發價值。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種含醛基以及含烯酸的色胺酮衍生物及其制備方法和應用。本發明對色胺酮進行修飾，合成活性好且水溶性較好的色胺酮衍生物。制備方法操作簡單，條件溫和，易于工業化生產。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：

以5-甲基靛紅為原料，將其氧化為5-甲基靛紅酸酐，在三乙胺的弱堿性條件下，乙腈作溶劑，和5-氟靛紅進行回流，經過濾洗滌得2-甲基-8-氟色胺酮。2-甲基-8-氟色胺酮再與N-溴代丁二酰亞胺在四氯化碳溶劑中回流，濃縮得到的產物與丙二酸在吡啶中反應，酸化，洗滌，過濾，即得到了期望產物。

一種色胺酮衍生物，其結構式如下式A或B所示：