[發明專利]一種含烯酸的色胺酮衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910542797.0
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110437233B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 匡春香;李緣圓
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/24;A61P27/12;A61P3/00;A61K31/519
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 吳林松

1.一種色胺酮衍生物，其特征在于，其結構式如下：

2.權利要求1所述的色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于：以5-甲基靛紅為原料，將其氧化為5-甲基靛紅酸酐，在三乙胺的弱堿性條件下，乙腈作溶劑，和5-氟靛紅進行回流，經過濾洗滌得2-甲基-8-氟色胺酮；2-甲基-8-氟色胺酮再與N-溴代丁二酰亞胺在四氯化碳溶劑中回流，濃縮得到的產物與丙二酸在吡啶中反應，酸化，洗滌，過濾，即得到期望產物。

3.一種色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于，按照以下路線：

4.根據權利要求3所述色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于，制備方法包括：5-甲基靛紅經間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化成5-甲基靛紅酸酐，然后與5-氟靛紅在三乙胺(Et₃N)存在下，在乙腈溶劑中82℃～90℃回流反應4～5小時，經過濾洗滌得到2-甲基-8-氟色胺酮；2-甲基-8-氟色胺酮在四氯化碳(CCl₄)溶劑中與NBS(N-溴代丁二酰亞胺)和AIBN(偶氮二異丁腈)80℃～85℃回流反應4～18小時，濃縮得到2-溴甲基-8-氟色胺酮；再在乙腈溶劑中，與NMO(N-甲基嗎啉-N-氧化物)先室溫反應1.5～2.5小時，再在82℃～90℃回流3～5小時，水洗、萃取、干燥、濃縮、柱層析，得到2-醛基-8-氟色胺酮A。

5.根據權利要求4所述的色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于：5-甲基靛紅和間氯過氧苯甲酸的摩爾比為：1:(1～2)；

和/或，5-甲基靛紅酸酐、5-氟靛紅和三乙胺的摩爾比為：1:(1～2):(3～5)；

和/或，2-甲基-8-氟色胺酮、NBS和偶氮二異丁腈的摩爾比為：1:(1.2～1.5):(0.1～0.5)；

和/或，2-溴甲基-8-氟色胺酮與N-甲基嗎啉-N-氧化物的摩爾比為：1:(3～5)。

6.一種色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于，按照以下路線：

7.權利要求6所述色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于，制備方法如下：將2-醛基-8-氟色胺酮與丙二酸在吡啶中80℃下反應4～5小時得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮；或者，將5-溴靛紅在間氯過氧苯甲酸存在下的二氯甲烷溶劑中室溫下，氧化成5-溴靛紅酸酐，然后與5-氟靛紅在三乙胺存在下，在乙腈溶劑中82℃～90℃下回流反應4～4.5小時，經過濾洗滌得到2-溴-8-氟色胺酮，在氮氣保護下，將2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸鈀和磷酸鉀浮于DMA(N,N-二甲基乙酰胺)中在氮氣保護下140℃反應8～10小時，鹽洗、水洗，干燥，過濾，濃縮，得到黑色粗產物，柱層析分離，得到2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮，將2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氫氧化鈉加入乙醇與水的混合液中室溫下反應4～5小時，加入水，將乙醇旋干，加水，鹽酸酸化，萃取，干燥，過濾，濃縮，得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮。

8.根據權利要求7所述的色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于：2-醛基-8-氟色胺酮和丙二酸的摩爾比為：1:(2～3)；

和/或，5-溴靛紅和間氯過氧苯甲酸的摩爾比為：1:(1～2)；

和/或，5-溴靛紅酸酐、5-氟靛紅和三乙胺的摩爾比為：1:(1～2):(3～5)；

和/或，2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸鈀、磷酸鉀的摩爾比為：

1:(1～1.5):(0.01～0.05):(1～1.5)；

和/或，2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氫氧化鈉的摩爾比為：1:(3～5)。

9.一種色胺酮衍生物的制備方法，其特征在于，合成路線如下：