[發明專利]苯并嘧啶類化合物、制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910542493.4
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110357852B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 向華;滕雨;鄒玉梅;林鑫;王雪寧;申鴻韜;程宇;哈斯;童超;汪涵
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D403/14;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/517
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明提供了一種苯并嘧啶類化合物及其藥學可接受的鹽、同位素標記物，其可用于制備Btk或PI3K激酶抑制劑，治療或預防與蛋白激酶活性相關的疾病。例如通過抑制Btk或PI3K來治療或預防的疾病，可以為腫瘤，如白血病、淋巴瘤。

技術領域

本發明屬于化合物的合成領域，具體涉及一類苯并嘧啶類化合物及其藥學可接受的鹽、同位素標記物，包含上述物質的藥物組合和用于治療與蛋白激酶活性相關的疾病如癌癥、炎癥等的用途。

背景技術

據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)統計，2018年全球新增1810萬例癌癥病例中，淋巴瘤占比3.2％，白血病占比2.4％。因癌癥而死亡的960萬人中。淋巴瘤與白血病分別占比2.9％、3.2％，可見淋巴瘤與白血病的患者死亡率處于較高水平。目前，用于白血病和淋巴瘤的治療手段包括化療和靶向治療以及同源骨髓移植。同源骨髓移植是白血病治療最有效的方案，但受限于移植源，僅有少數患者從此獲益?；熓菓米顝V泛的治療方案，特別是欠發達地區，但其療效差，毒副作用大。隨著病理學和分子生物學等的發展，靶向癌細胞內外病變因子或關鍵信號組分成為白血病和淋巴瘤治療新的方向。雖然已有酪氨酸激酶抑制劑(如Imatinib、Ponatinib)和單抗藥物(如Rituximab、Alemtuzumab)應用于臨床，但是由于上市藥物存在的缺陷以及發病率的增加，亟待新型靶向抑制劑的開發與應用。

布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)是非受體酪氨酸激酶家族的重要成員，除T細胞，NK細胞以及正常血漿細胞之外的造血干細胞幾乎都表達Btk。Btk在B細胞中表達最高，并且參與B細胞生長、繁殖及信號轉導的整個過程。研究表明，Btk依賴的信號通路與多種腫瘤的發生發展密切相關。如Btk的持續激活是CLL發展的一個必要條件，而BCR-Btk信號傳遞異常會促進活化B細胞亞型的存活，從而導致彌漫性大B細胞淋巴瘤。此外Btk功能獲得型突變也已在大腸癌、ALL、CML中得到確證。顯然Btk作為腫瘤的治療靶點具有極大潛力。目前已有兩個Btk抑制劑(Ibrutinib、Acalabrutinib)被批準上市,用于治療多種類型的白血病和淋巴瘤。

磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)激酶是一類獨特的催化磷脂酰肌醇磷酸化和代謝的脂類激酶，而磷脂酰肌醇是參與細胞增殖、生存、膜運輸和細胞結構重構過程的第二信使，因而磷脂酰肌醇激酶在細胞內發揮重要作用。基于結構、分布和功能的差異，磷脂酰肌醇激酶3(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)被分為I型、II型和III型三種類型，其中I型PI3K研究較為深入(α,β,δ和γ)。I型PI3K調控細胞的存活、生長、增殖、分化及血管的生成等多種生理過程，是藥物研究的重要靶點。從1993年，人們在青霉菌中分離出第一個PI3K抑制劑Wortmannin開始至今，研究人員已經發現了大量的PI3K抑制劑，并且已有三個PI3K抑制劑被批準上市，此外還有大量具有新穎結構的PI3K抑制劑處于臨床階段。Idelalisib是選擇性的PI3Kδ抑制劑，2014年被批準用于用于治療復發性CLL、復發性FL和復發性SLL。

雖然已有Btk抑制劑和PI3K抑制劑上市，但是品種單一，存在較多的毒副作用，且患者在使用靶向藥物進行治療后，往往會出現耐藥突變，因此，開發新型抑制劑具有重要意義。

發明內容

發明目的：本發明涉及一類苯并嘧啶類化合物及其藥學可接受的鹽、同位素標記物，包含上述物質的藥物組合在治療與蛋白激酶活性相關的疾病如癌癥、炎癥中的用途。

技術方案：本發明公開了具有通式(I)和通式(II)結構的苯并嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，同位素標記物，可用于制備治療與蛋白激酶活性相關的疾病的藥物。

1、一種化合物及其藥學上可接受的鹽、同位素標記物，包含結構如通式(I)或通式(II)所示的化合物：

其中，