[發明專利]一種腦靶向的載藥系統、腦靶向藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 201910541307.5
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110227070A
• 公開（公告）日: 2019-09-13
• 發明（設計）人: 任磊;邵志成;趙潔
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/46;A61K47/69;A61K31/4166;A61P25/28;A61P25/08;A61P25/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京超成律師事務所 11646
• 代理人: 郭蓮梅

本發明公開了一種腦靶向的載藥系統、腦靶向藥物及其制備方法，涉及生物制藥技術領域，具體而言，該載藥系統包括表面修飾有修飾肽的病毒樣顆粒，修飾肽包括跨血腦屏障肽和兩個用于穩定病毒樣顆粒結構的連接肽，連接肽的序列如SEQ ID No.2所示，且該連接肽插入于所述跨血腦屏障肽的兩端。該載藥系統用于裝載治療藥物，能夠解決現有腦部疾病藥物靶向性不足、用藥劑量過高的技術問題，該載藥系統能夠實現藥物的跨血腦屏障、靶向治療的雙功能。

技術領域

本發明涉及生物制藥技術領域，具體而言，涉及一種腦靶向的載藥系統、腦靶向藥物及其制備方法。

背景技術

癲癇是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據中國最新流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為7.0‰，年發病率為28.8/10萬，1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。在中國，癲癇已經成為神經科僅次于頭痛的第二大常見病。

在癲癇發作的治療中，抗癲癇藥物有特殊重要的意義?？拱d癇藥物可通過兩種方式來消除或減輕癲癇發作，一是影響中樞神經元，以防止或減少他們的病理性過度放電；其二是提高正常腦組織的興奮閾，減弱病灶興奮的擴散，防止癲癇復發。一般將60年代前合成的抗癲癇藥如：苯妥英鈉、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉等稱為老抗癲癇藥，其中苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉是目前廣泛應用的一線抗癲癇藥。但是，大多數的抗癲癇藥物都不具有腦靶向性，因而藥物的需要量會更大，且易產生耐藥性。

發明內容

血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)是由毛細血管的內皮細胞、基膜和膠質細胞的足突組成的,它的作用在于維持神經元內環境的穩定性,有效地保護腦組織,它可選擇性的使一些分子質量相對小或者脂溶性好的物質透過,卻嚴格限制親水性化合物、大分子物質以及帶電荷物質進入腦內。BBB阻擋了的藥物進入腦部,影響了癲癇的治療效果。

本發明提供的一種腦靶向的載藥系統，該載藥系統包括表面修飾有修飾肽的病毒樣顆粒，修飾肽包括有跨血腦屏障肽。

該載藥系統用于裝載用于治療腦部疾病的藥物，能夠解決現有腦部疾病藥物靶向性不足、用藥劑量過高的技術問題。通過本發明提供的腦靶向的載藥系統的包載用于治療腦部疾病的藥物，能夠實現藥物的跨血腦屏障、靶向治療的功能；同時，該載藥系統中的載藥納米顆粒具有能夠安全、高效地運輸治療藥物的優點。

在一些實施例中，修飾肽包括跨血腦屏障肽和兩個連接肽，連接肽能夠穩定病毒樣顆粒的結構，有利于顆粒的組裝，形成天然構象。

具體地，連接肽插入于跨血腦屏障肽的兩端，優選采用基因工程的方式插入。連接肽的的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。

在一些實施例中，跨血腦屏障肽為TGN肽，TGN肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

TGN肽是一段可以克服血腦屏障到達腦部的短肽，能夠突破血腦屏障，高效、安全和定向地將藥物遞送至大腦神經元。TGN肽的兩端的分別插入有上述連接肽，能夠增加柔性，有利于TGN形成天然構象，增加靶向效率。

優選地，修飾肽的氨基酸序列如SEQ ID No.3所示。

進一步優選地，病毒樣顆粒為表面具有刺突結構的病毒樣顆粒。

病毒樣顆粒(VLPs)是病毒的一個或多個結構蛋白的空心顆粒，它具有與天然病毒相似的生物學性質，但它不含病毒的基因組，因此無病毒的傳染性和感染性，且在一定條件下能解聚與自組裝，具有較好的生物相容性與靶細胞特異性，因而在基因或藥物載體的研究中發揮重要作用。

在一些優選實施例中，病毒樣顆粒為具有二十面體對稱殼體且表面具有刺突結構的病毒樣顆粒；優選地，病毒樣顆粒選擇乙肝病毒核心蛋白病毒樣顆粒(HBc VLPs)，該病毒樣顆粒的表面具有刺突結構，該刺突結構有利于展示跨血腦屏障肽。