[發(fā)明專利]一種氯倍他索丙酸酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910541263.6
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN112110972B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設計）人: 李世玉;陳文霞;李合興
• 申請（專利權）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 北京八月瓜知識產權代理有限公司 11543
• 代理人: 馬東瑞

本發(fā)明公開了一種氯倍他索丙酸酯的制備方法，包括以下步驟：S1：將倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并攪拌降溫；S2：在S1制備的溶液中加入三乙胺及對甲苯磺酰氯進行磺化反應，溶液中的倍他米松17丙酸酯與三乙胺、對甲苯磺酰氯三者的投料重量比為1∶1～2∶1～2；S3：在S2中反應完全后，加入甲醇；S4：S3反應結束后，將S3中的反應混合液，依次進行減壓濃縮、水析、過濾和干燥，即得到氯倍他索丙酸酯。本發(fā)明主要針對一種氯倍他索丙酸酯的制備方法，采用一鍋燴法減少了操作步驟，過程更簡單，替代了甲磺化、氯化兩步反應，實現生產過程的綠色化，其成本低、環(huán)境污染少、收率高，具有較好的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及氯倍他索丙酸酯技術領域，具體為一種氯倍他索丙酸酯的制備方法。

背景技術

氯倍他索丙酸酯又名丙酸氯倍米松，丙酸氯倍他索化學名為21-氯-9-氟-11β-羥基-16β-甲基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-17-丙酸酯，氯倍他索丙酸酯為人工合成的高效局部外用糖皮質激素類藥物，具有較強的抗炎、抗瘙癢和毛細血管收縮作用，其抗炎作用約為氫化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸鈉的2.3倍，氟輕松的18.7倍，同時具有抑制細胞有絲分裂的作用，能有效地滲透進皮膚角質層，傳統的氯倍他索丙酸酯的合成方法，在二氧六環(huán)等做溶劑體系下，對甲苯磺酸等酸催化，倍他米松與原丙酸三乙酯環(huán)合反應，形成倍他米松-17，21-原丙酸環(huán)酯；在經開環(huán)反應，21位選擇性水解得到倍他米松17丙酸酯；21位再經磺化反應和氯代反應得到氯倍他索丙酸酯。

對比中國專利，申請?zhí)枮?00610053511.5，提供的方法為將倍他米松17丙酸酯磺化物與無水氯化鋰按1∶1～2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺中，進行氯化反應；第二，待氯化反應完全后，通過冰水水析，再離心甩干，干燥后得氯倍他索丙酸酯粗品；第三，再將氯倍他索丙酸酯粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脫色、過濾，回收活性炭；第四，將濾液減壓濃縮、結晶、脫水、干燥，得氯倍他索丙酸酯原料，具有起始原料來源易得，反應步驟簡單，使用的溶劑危險性和危害性較小，工藝成熟，便于工業(yè)化大生產等特點。

氯倍他索丙酸酯以倍他米松為起始原料，經過環(huán)酯→水解→磺化→氯化等工序，然后經過粗精得氯倍他索丙酸酯一精物，再經過溶解、過濾、濃縮冷卻、離心、干燥得氯倍他索丙酸酯，但其工藝路線較長，影響因素多，產生的副反應也多，而且所使用的溶劑污染較大，難以回收。

美國專利，專利號為US3721687，公開的兩種合成工藝，第一種工藝方法為采用9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成氯倍他索丙酸酯，9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮與氯化鋰混合物，在丙酮與二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多數溶液移至真空中，加水至殘渣中，粗提產品進入醚液中，用氯仿通過中性鋁過濾純化，用乙醇重結晶，生成氯倍他索丙酸酯原料，方法1存在使用丙酮量過大，操作存在一定的危險性；第二種工藝方法為采用21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成氯倍他索丙酸酯。將21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷卻，邊攪拌邊緩慢加入鉻酸(鉻酸制備：用250ml水中加入濃硫酸53.3ml，加入三氧化鉻66.7g)，4小時后，混合物達到室溫，加入醚，再放置20分鐘，用水洗滌混合物，接著溶液移至真空，丙酮-石油醚重結晶，對環(huán)境有所污染，有機溶劑過多對生產操作也不安全。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種氯倍他索丙酸酯的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：一種氯倍他索丙酸酯的制備方法，包括以下步驟：

S1：將倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并攪拌降溫，使溫度為0～5℃；