[發(fā)明專利]一種一勺燴工藝合成糠酸莫米松的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910541261.7
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN112110975A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設計）人: 王海波;陳玉真;王瑞玲;李合興
• 申請（專利權）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00
• 代理公司: 北京八月瓜知識產權代理有限公司 11543
• 代理人: 馬東瑞

本發(fā)明公開了一種一勺燴工藝合成糠酸莫米松的方法，包括以下步驟：S1：將化合物8DM加入有機溶劑中，加入氯代試劑，有機溶劑為碳原子數小于6的鹵代烷，氯代試劑為磺酰氯類試劑；S2：加入催化劑，滴加糠酰氯，加入酸溶液，合并氯代烷層，降溫至5℃以下滴加催化劑，催化劑為有機堿類反應溫度為?20℃到20℃；反應結束；S3：氯代烷層加入濃鹽酸和冰乙酸的混合液，靜置分層，得到目標產物糠酸莫米松。本發(fā)明能夠縮短生產周期，減少大量廢水，清潔生產，工藝方法節(jié)能降耗，整個反應過程在一個體系中完成，質量和收率均具有明顯的競爭力，經測試本制備方法的產品HPLC含量達到99.5％以上，任何雜質小于0.10％，收率115％以上。

技術領域

本發(fā)明涉及化學制藥技術技術領域，具體為一種一勺燴工藝合成糠酸莫米松的方法。

背景技術

糠酸莫米松的化學名稱為：9，21-二氯-11b，17-二羥基-16a-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)，本產品為合成的糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏等作用，其特點表現(xiàn)在作用強度增加而副作用不成比例地增加，對皮質激素治療有效的皮膚病，如神經性皮炎、濕疹、異位性皮炎、脂溢性皮炎及銀屑病等引起的皮膚炎癥和皮膚瘙癢，其化學結構式為：如圖2所示；

現(xiàn)有制備方法大多以9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮(8DM)為起始物料，進行磺?；磻没衔?，然后再進行21-位氯代反應，得到氯代產物2，然后將氯代產物與糠酰氯成酯，得化合物3，然后在鹽酸-冰乙酸體系中進行開環(huán)，得到糠酸莫米松，現(xiàn)有制備方法各步驟中間體需要分離，操作復雜，廢水量較大，工藝路線為：如圖3所示；

中國專利CN105481933B涉及到糠酸莫米松的合成，以9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮(8DM)為起始物料，進行磺?；磻没衔?，然后用化合物1和糠酰氯反應在酯化的同時進行氯代反應，通過由化合物1制備得到化合物3，然后在鹽酸-冰乙酸體系中進行開環(huán)，得到糠酸莫米松，節(jié)省了反應時間，提高了反應收率，但是反應過程中用到吡啶，惡化生產環(huán)境，產生大量高氨氮廢水，不符合節(jié)能環(huán)保，綠色發(fā)展的理念，因此研究其合成工藝、節(jié)能降耗、綠色環(huán)保的合成路線具有重要意義；工藝路線為：如圖4所示。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種一勺燴工藝合成糠酸莫米松的方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：一種一勺燴工藝合成糠酸莫米松的方法，包括以下步驟：

S1：將化合物8DM加入有機溶劑中，加入氯代試劑；

S2：加入催化劑，滴加糠酰氯，加入酸溶液，合并氯代烷層；

S3：氯代烷層加入濃鹽酸和冰乙酸的混合液，靜置分層，得到目標產物糠酸莫米松。

優(yōu)選的，在S1中，有機溶劑為碳原子數小于6的鹵代烷，氯代試劑為磺酰氯類試劑。

優(yōu)選的，在S2中，降溫至5℃以下滴加催化劑，催化劑為有機堿類反應溫度為-20℃到20℃，反應結束。

優(yōu)選的，在S2中，加入催化劑，升溫至20-50℃，繼續(xù)反應，反應結束。

優(yōu)選的，在S2中，降溫至5℃以下，氮氣保護下，加入有機堿類，控制溫度10℃以下滴加糠酰氯，滴加完控制溫度10-40℃反應，反應結束。

優(yōu)選的，在S2中，加入酸溶液，靜置分層，水層用氯代烷萃取。

優(yōu)選的，在S3中，氯代烷層降溫至5℃以下，加入濃鹽酸和冰乙酸的混合液，控溫0-30℃反應，反應結束。

優(yōu)選的，在S3中，靜置分層，水層用氯代烷萃取，合并氯代烷層，氯代烷層用水洗滌，分出氯代烷層，濃縮，過濾。