[發明專利]一種具有抑制腫瘤細胞的黃酮衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201910540720.X
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110240582B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 陳超;潘衛東;李珂;張妮;任海;宋俊榮
• 申請（專利權）人: 貴州省中國科學院天然產物化學重點實驗室（貴州醫科大學天然產物化學重點實驗室）
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 貴陽春秋知識產權代理事務所(普通合伙) 52109
• 代理人: 楊云

本發明涉及一種黃酮衍生物及其制備方法與應用，所述的黃酮衍生物應用偶聯反應,以氨基取代物取代4’?OH，黃酮骨架上合成具有含氮衍生物，通過引入氨基取代物不僅可以調節黃酮衍生物與靶向蛋白的氫鍵作用，同時也可以調節其酯水分配系數，從而可以讓黃酮衍生物能夠相對較好的通過血腦屏障，從而起到抑制腫瘤細胞的作用；采用MTT法對該黃酮衍生物進行腫瘤細胞HEL和PC3的抗增殖活性研究，結果表明該黃酮衍生物對腫瘤細胞HEL和PC3的抗增殖活性好，比天然黃酮芹黃素的抗腫瘤活性高；與臨床抗腫瘤藥物順鉑抗增殖作用相近。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種具有抑制腫瘤細胞的黃酮衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

癌癥被認為是21世紀人口死亡的主要原因，也是提高預期壽命的最重要障礙。據估計，2018年全世界有1810萬新病例和960萬癌癥死亡。這個數字隨著時間的推移還將提高。目前的癌癥治療主要是手術、化療和放射治療，不能減少術后復發和轉移，并顯示出其局限性和缺點，如嚴重的副作用、不耐受性和耐藥性增加。因此，開發一系列新的抗癌藥物的需求正在增加。

黃酮類化合物是從植物和真菌中提取的多酚類次生代謝產物，具有多種生物活性，尤其是通過調節不同的靶點而具有抗癌活性。例如，一些研究報告黃酮靶向蛋白激酶(PKC)、坦克酶(TNKS)、酪氨酸激酶和環依賴性激酶。因此我們以黃酮為母體研究其抗腫瘤活性。專利WO2018112037A1報道以黃酮4’位羥基與各種烷烴反應生成醚類化合物對蛋白質(BRD4)具有很好的調控作用。而BRD4的一個顯著特征是它與有絲分裂染色體的常染色區域有關。通過這種結合，該蛋白發揮其作為細胞周期從G2向M進展的調節器的作用，但也在G1向S轉變的過程中發揮作用。也有人認為BRD4與染色質的聯系對于細胞分裂過程中轉錄記憶的傳遞是重要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有抑制腫瘤細胞的黃酮衍生物及其制備方法與應用。發明人通過應用偶聯反應,以氨基取代物取代4’-OH，在黃酮骨架上合成具有含氮衍生物，通過引入氨基取代物調節黃酮衍生物與靶向蛋白的氫鍵作用，同時也可以調節其酯水分配系數，從而可以讓黃酮衍生物具有相對較好的通過血腦屏障，起到制抑腫瘤細胞的作用。為實現上述目的所采用的具體的實驗方案如下：

一種具有抑制腫瘤細胞的黃酮衍生物,是應用偶聯反應,以氨基取代物取代4’-OH，在黃酮骨架上合成具有含氮的衍生物，所述的黃酮衍生物的結構式為(I)：

其結構式(I)中R為C₁-C₆的烷烴亞胺、氨基酸甲酯、氨基酸乙酯、取代苯亞胺、三氟甲磺酯基、芐氧基其中的一種，具體結構式為式(6-1)～式(6-14)所示化合物中的任意一種：

上述具有抑制腫瘤細胞的黃酮衍生物的制備方法，合成路線包括步驟：

合成步驟中首先對2,4,6-三羥基苯乙酮用甲基保護2和4位羥基得到化合物1a，用溴芐保護3,5-二甲基對羥基苯甲醛得合物2b；化合物1a和化合物2b在NaOH為堿的條件下通過羥醛縮合反應得查爾酮3；接著在I₂催化的條件下氧化關環得到黃酮4；接著脫芐基保護得5，與三氟甲磺酰氯反應得到化合物6，然后以Pd化合物為催化劑、無水無氧的條件下與胺類化合物反應生成黃酮衍生物。

所述黃酮衍生物應用到制備抗腫瘤的藥物。

有益效果：采用MTT法對該黃酮衍生物進行腫瘤細胞HEL和PC3的抗增殖活性研究，結果表明該黃酮衍生物對腫瘤細胞HEL和PC3的抗增殖活性好，比天然黃酮芹黃素的抗腫瘤活性高；與臨床抗腫瘤藥物順鉑抗增殖作用相近，抗腫瘤活性數據具體見表1。

表1：黃酮衍生物對腫瘤細胞HEL和PC3的抗增殖活性對比數據