[發明專利]一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910540490.7
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110124054B
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 郭娜;郁彭;王奇知;張樹桐
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/69;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

本發明涉及一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法，所述方法在透明質酸上通過化學鍵連接難溶性疏水藥物，通過自組裝再包載相同的或不同的疏水性藥物，得自組裝納米粒子；將聚賴氨酸和靶向配體分子通過化學鍵連接；通過層層自組裝在納米粒子的最外層根據需要分別覆蓋透明質酸、聚賴氨酸或聚賴氨酸?靶向配體，即得靶向納米粒子。本方法制得的靶向納米粒子載藥量高，且可以通過EPR效應和靶向配體實現被動和主動靶向腫瘤，所選擇的載體材料本身也具有功能性，而透明質酸通過結合腫瘤部位高表達的CD44受體也具有腫瘤靶向作用；本方法制得的靶向納米粒子可以同時包載具有協同作用的兩種藥物，提高藥物穩定性、靶向性，較少用藥量和毒性。

技術領域

本發明屬于高分子藥物載體技術領域，尤其是一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法和應用。

背景技術

目前臨床上應用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類化療藥物，但是該類藥物選擇性低、毒副作用大，容易損傷正常的細胞和組織，在治療過程中容易產生耐藥性。因此，研發靶向明確、副作用小的抗腫瘤藥物迫在眉睫。

層層自組裝(LbL)技術提供了一種多功能方法，可以使帶電藥物載體表面功能化，而不受其內部設計的影響。這種設計可以促進靶向或增強細胞攝取，刺激響應釋放，還有利于保持生物分子活性，減少載體運輸期間的早期降解。LbL技術是沉積帶相反電荷的聚電解質或其他帶電實體，以形成具有納米精度的多層結構。多層組裝中涉及的驅動力主要是靜電性的，但也可能涉及氫鍵，疏水相互作用，范德華力，共價鍵合或點擊化學修飾.LbL技術可以設計的載體用于藥物遞送能顯著改善藥物空間穩定性和延長體內循環時間。

通過檢索，發現如下幾篇與本發明專利申請相關的專利公開文獻：

1、一種包含喜樹堿的層層自組裝納米靶向載體的制備方法(CN105748441A)，所述方法以羥基喜樹堿(HCPT)為模型藥物，以天然無毒可降解生物材料殼聚糖為基礎材料，利用甘草次酸受體介導的腫瘤主動靶向技術，制備能夠響應腫瘤組織及腫瘤細胞特殊的氧化還原和pH環境的層層自組裝納米粒子。該方法制備的靶向納米囊單分散性高，囊壁厚度和空腔體積可控，納米囊具有還原響應性，可以針對腫瘤細胞的微環境控制釋放內腔的抗腫瘤藥物，可作為抗腫瘤藥物的靶向運輸工具，在腫瘤的靶向治療領域具有很大的應用前景。

2、一種磁性聚電解質微膠囊及其制備方法(CN103462806A)，以采用多孔或中空層層自組裝聚電解質微膠囊為載體，將磁性納米粒子AFe2O4(A是二價金屬離子)改性使其表面帶有電荷，通過微膠囊最外層聚電解質和改性磁性納米粒子所帶不同電荷間的靜電作用制備磁性聚電解質微膠囊；所述的AFe2O4納米粒子為聚電解質微膠囊的質量的15％～50％。本發明的微膠囊和AFe2O4納米粒子的粒徑可調，微膠囊粒徑為0.1～10μm，AFe2O4納米粒子粒徑為1～100nm，且載磁量高，因而磁響應性好。本發明是利用聚電解質微膠囊靜電吸附改性AFe2O4磁性納米粒子，制備具有靶向性的磁性微膠囊，其中AFe2O4納米粒子的粒徑和載磁量可控，且操作簡便，在磁性材料、細胞生物學、分子生物學和醫學等領域具有很好的應用前景。

3、聚多糖/無機納米粒子雜化微納米載藥膠囊(CN101703490A)，具有下述結構特征：(1)脂溶性藥物A或溶于油狀溶劑的脂溶性藥物B、帶負電的OSA改性多糖衍生物分散劑和水形成的水包油的微乳液囊芯；(2)聚多糖和帶負電的無機納米粒子通過基于靜電作用的層層自組裝形成的囊壁；(3)微納米載藥膠囊的粒徑在50～1000nm之間。本發明提供的微納米載藥膠囊，具有藥物原位包埋的高載藥率，原料均采用生物相容性好、生物可降解材料，具有良好的生物相容性與生物可降解性。此外，該載藥系統具有靶向與控制釋放雙重“智能”功能。

通過對比，本發明專利申請與上述專利公開文獻存在本質的不同。

發明內容