[發(fā)明專利]一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法和應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110124054B
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭娜;郁彭;王奇知;張樹桐
• 申請（專利權(quán)）人: 天津科技大學(xué)
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/69;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 天津盛理知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

本發(fā)明涉及一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法，所述方法在透明質(zhì)酸上通過化學(xué)鍵連接難溶性疏水藥物，通過自組裝再包載相同的或不同的疏水性藥物，得自組裝納米粒子；將聚賴氨酸和靶向配體分子通過化學(xué)鍵連接；通過層層自組裝在納米粒子的最外層根據(jù)需要分別覆蓋透明質(zhì)酸、聚賴氨酸或聚賴氨酸?靶向配體，即得靶向納米粒子。本方法制得的靶向納米粒子載藥量高，且可以通過EPR效應(yīng)和靶向配體實(shí)現(xiàn)被動和主動靶向腫瘤，所選擇的載體材料本身也具有功能性，而透明質(zhì)酸通過結(jié)合腫瘤部位高表達(dá)的CD44受體也具有腫瘤靶向作用；本方法制得的靶向納米粒子可以同時包載具有協(xié)同作用的兩種藥物，提高藥物穩(wěn)定性、靶向性，較少用藥量和毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子藥物載體技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類化療藥物，但是該類藥物選擇性低、毒副作用大，容易損傷正常的細(xì)胞和組織，在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研發(fā)靶向明確、副作用小的抗腫瘤藥物迫在眉睫。

層層自組裝(LbL)技術(shù)提供了一種多功能方法，可以使帶電藥物載體表面功能化，而不受其內(nèi)部設(shè)計(jì)的影響。這種設(shè)計(jì)可以促進(jìn)靶向或增強(qiáng)細(xì)胞攝取，刺激響應(yīng)釋放，還有利于保持生物分子活性，減少載體運(yùn)輸期間的早期降解。LbL技術(shù)是沉積帶相反電荷的聚電解質(zhì)或其他帶電實(shí)體，以形成具有納米精度的多層結(jié)構(gòu)。多層組裝中涉及的驅(qū)動力主要是靜電性的，但也可能涉及氫鍵，疏水相互作用，范德華力，共價鍵合或點(diǎn)擊化學(xué)修飾.LbL技術(shù)可以設(shè)計(jì)的載體用于藥物遞送能顯著改善藥物空間穩(wěn)定性和延長體內(nèi)循環(huán)時間。

通過檢索，發(fā)現(xiàn)如下幾篇與本發(fā)明專利申請相關(guān)的專利公開文獻(xiàn)：

1、一種包含喜樹堿的層層自組裝納米靶向載體的制備方法(CN105748441A)，所述方法以羥基喜樹堿(HCPT)為模型藥物，以天然無毒可降解生物材料殼聚糖為基礎(chǔ)材料，利用甘草次酸受體介導(dǎo)的腫瘤主動靶向技術(shù)，制備能夠響應(yīng)腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞特殊的氧化還原和pH環(huán)境的層層自組裝納米粒子。該方法制備的靶向納米囊單分散性高，囊壁厚度和空腔體積可控，納米囊具有還原響應(yīng)性，可以針對腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境控制釋放內(nèi)腔的抗腫瘤藥物，可作為抗腫瘤藥物的靶向運(yùn)輸工具，在腫瘤的靶向治療領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用前景。

2、一種磁性聚電解質(zhì)微膠囊及其制備方法(CN103462806A)，以采用多孔或中空層層自組裝聚電解質(zhì)微膠囊為載體，將磁性納米粒子AFe2O4(A是二價金屬離子)改性使其表面帶有電荷，通過微膠囊最外層聚電解質(zhì)和改性磁性納米粒子所帶不同電荷間的靜電作用制備磁性聚電解質(zhì)微膠囊；所述的AFe2O4納米粒子為聚電解質(zhì)微膠囊的質(zhì)量的15％～50％。本發(fā)明的微膠囊和AFe2O4納米粒子的粒徑可調(diào)，微膠囊粒徑為0.1～10μm，AFe2O4納米粒子粒徑為1～100nm，且載磁量高，因而磁響應(yīng)性好。本發(fā)明是利用聚電解質(zhì)微膠囊靜電吸附改性AFe2O4磁性納米粒子，制備具有靶向性的磁性微膠囊，其中AFe2O4納米粒子的粒徑和載磁量可控，且操作簡便，在磁性材料、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

3、聚多糖/無機(jī)納米粒子雜化微納米載藥膠囊(CN101703490A)，具有下述結(jié)構(gòu)特征：(1)脂溶性藥物A或溶于油狀溶劑的脂溶性藥物B、帶負(fù)電的OSA改性多糖衍生物分散劑和水形成的水包油的微乳液囊芯；(2)聚多糖和帶負(fù)電的無機(jī)納米粒子通過基于靜電作用的層層自組裝形成的囊壁；(3)微納米載藥膠囊的粒徑在50～1000nm之間。本發(fā)明提供的微納米載藥膠囊，具有藥物原位包埋的高載藥率，原料均采用生物相容性好、生物可降解材料，具有良好的生物相容性與生物可降解性。此外，該載藥系統(tǒng)具有靶向與控制釋放雙重“智能”功能。

通過對比，本發(fā)明專利申請與上述專利公開文獻(xiàn)存在本質(zhì)的不同。

發(fā)明內(nèi)容