[發明專利]一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910540490.7
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN110124054B
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 郭娜;郁彭;王奇知;張樹桐
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/69;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

1.一種層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法，其特征在于：具體步驟如下：

⑴以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽A為活化劑，將透明質酸B與己二酸二酰肼C連接得到改性透明質酸I ；其中，物質A：B：C的比例mol：mol：mol為10～50：1：2～10；

⑵在N,N-二異丙基乙胺D的堿性條件下，將 丁二酸酐E和藥物F連接，使其帶有羧基基團，得到藥物中間體H ；其中，物質D：E：F的比例mol：mol：mol為0.5～2：1～2：1；

⑶以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽A和羥基琥珀酰亞胺G為活化劑將所述 藥物中間體 H與改性透明質酸I連接，得到兩親性透明質酸-藥物聚合物；其中，物質A：G：H：I的比例mol：mol：mol：mol為10～50：10～50：2～10：1；

⑷將聚賴氨酸J和4-(N-馬來酰亞胺甲基)環己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亞胺酯鈉鹽K在pH為7.0～7.8的PBS緩沖溶液中反應，使其修飾上帶雙鍵的活性基團，將靶向配體L上修飾上巰基，在pH為6.0～6.8的PBS中，使其反應，透析純化得到聚賴氨酸-靶向配體分子；其中，物質J：K：L的比例mol：mol：mol為1：2～20：2～20；

⑸將兩親性的透明質酸-藥物聚合物溶解，攪拌，將0.5～50mg/mL濃度的藥物加入，攪拌，透析12h，細胞破碎儀超聲，過膜得到自組裝納米粒子；

⑹取載藥的自組裝納米粒子，加入0.5～50mg/mL濃度的聚賴氨酸或者所述 聚賴氨酸-靶向配體水溶液，室溫攪拌使其沉積在納米粒子表面；超濾離心將未吸附的聚賴氨酸或聚賴氨酸 - 靶向配體 除去，得到沉積一層的納米粒子，直徑在80-400nm；然后繼續加0.5～50mg/mL濃度入透明質酸水溶液，攪拌使其沉積在納米粒子表面，于細胞破碎儀下超聲，過膜，得到沉積兩層的納米粒子直徑在80-400nm，即得層層自組裝的靶向納米粒子；根據需要，重復上述步驟，可進行多次交替沉積，得到層層自組裝的靶向納米粒子，直徑在80-800nm。

2.如權利要求1所述的層層自組裝的靶向納米粒子的制備方法制得的納米粒子在制備抗腫瘤藥中的應用。