[發明專利]一種串聯環化策略合成苯酞四氫異喹啉類化合物的方法

有效

• 申請號: 201910540011.1
• 申請日: 2019-06-21
• 公開（公告）號: CN112110932B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 趙冬梅;李吉輝;劉永祥;程卯生;吳天嘯;宋心晶;鄭陽;孟佳欣
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于藥物合成領域，涉及串聯環化策略合成苯酞四氫異喹啉類化合物的方法。以那可丁為例，包括如下步驟：(1)3?甲氧基?4?羥基苯甲醛通過鹵代，水解，環合，加成、消除，還原，保護，碘代得到氨基上帶不同保護基的3?甲氧基?4，5?亞甲二氧基?2?碘苯乙胺。(2)2，3?二甲氧基苯甲酸經成環，溴代，水解，酯化，wittig反應得6?乙烯基?2，3?二甲氧基苯甲酸甲酯。(3)6?乙烯基?2，3?二甲氧基苯甲酸甲酯與氨基上帶不同保護基的3?甲氧基?4，5?亞甲二氧基?2?碘苯乙胺經Heck偶聯，環氧化，串聯?環化?脫保護，甲基化即得那可丁。本發明還適用于其它苯酞四氫異喹啉類化合物。本發明能得到那可丁任一單一構型產物。同時具有產物易于純化，反應收率高的特點。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種串聯環化策略合成苯酞四氫異喹啉類化合物的方法。

背景技術

苯酞四氫異喹啉類化合物包含有很多種，最為重要的化合物為那可丁。

天然存在的(-)-α-那可丁[(-)-α-noscapine or(-)-α-narcotine]是苯酞類四氫異喹啉類的代表藥物，其1位和9位具有兩個手性碳，其絕對構型是(1R，9S)。化學名：[(-)-(R,S)-1-(1’-(4’,5’-二甲氧基苯并呋喃酮基))]-2-甲基-8-甲氧基-6,7-亞甲二氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉。

那可丁是罌粟植物阿片中的異喹啉類生物堿，系經典鎮咳藥物，具有毒副作用低，耐受性好，安全范圍寬等特點，藥用品為那可丁鹽酸鹽(商品名：樂咳平，諾司咳平)。本品用途類似于右美沙芬，也有罌粟堿樣支氣管平滑肌解痙作用，能抑制咳嗽中樞和肺牽張反射引起的咳嗽，其鎮咳作用與可待因相當，特點是無鎮痛、鎮靜作用，無欣快感，無成癮性和耐受性，不抑制呼吸和腸蠕動，相反，還有一定的呼吸中樞興奮作用，服用后藥效可持續4h，臨床上主要用于刺激性干咳患者。那可丁在過去幾十年中一直被用作鎮咳藥，口服給藥，1h后達血漿最大濃度，半衰期為124min，絕對口服利用度為30％，主要代謝物包括cotarnine、hydrocotarnine和meconin，均來自于異喹啉和2-苯并呋喃酮環之間C-C鍵的斷裂，其代謝物的歸屬、生物利用度和藥動學都已得到了較深入的研究。在對秋水仙堿相似結構化合物的隨機抗腫瘤作用篩選中發現了那可丁的抗腫瘤活性，那可丁及其衍生物抗腫瘤作用機制是通過影響微管動力學性質，從而起到抗腫瘤作用。同時，那可丁可用于治療腦卒中、水腫，且具有肌松和抗焦慮及一定的鎮痛作用。作為白血病、淋巴癌的治療藥物，現已進入一期臨床研究階段。那可丁及其四氫異喹啉衍生物的研究今年來成為熱點領域。

自1817年Robiquet首次從罌粟中分離得到那可丁以來，那可丁的獲取一直通過植物提取。但罌粟作為那可丁的唯一植物來源，一直受到嚴格的管制，那可丁的植物來源日趨減少，因此，人們開始嘗試使用化學合成方法來解決那可丁的來源問題。

根據文獻報道，那可丁的化學合成有兩種合成策略：一種將可他寧和麥康寧兩部分對接首次得到(±)-那可丁(Robinson et al.,J.Chem.Soc.,1914,105,2085)，該方法產生四個立體異構體。

另一種為通過Bischler-Napieralski環合反應(Kerekes et al.,J.Prak.Chem.,1971,313,923；Varga et al.,Acta Chim.Hung.,1991,128,831)，來構筑四氫異喹啉環完成了(±)-那可丁的合成；但由于成環反應的位置選擇性問題而致兩種類型的位置異構體存在，因位置異構和兩個手性中心，八個光學異構體的分離純化是極其困難的。