[發(fā)明專(zhuān)利]一種串聯(lián)環(huán)化策略合成苯酞四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910540011.1
• 申請(qǐng)日: 2019-06-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112110932B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙冬梅;李吉輝;劉永祥;程卯生;吳天嘯;宋心晶;鄭陽(yáng);孟佳欣
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D491/056
• 分類(lèi)號(hào): C07D491/056
• 代理公司: 沈陽(yáng)飛揚(yáng)靈睿知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

1.一種串聯(lián)環(huán)化策略合成苯酞四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法，其特征在于，其反應(yīng)流程如下：

其中，

R¹為鹵素取代的C1-C4烷酰基，取代或未取代的C1-C4烷氧羰基、芐氧羰基，取代或未取代的C1-C4烷磺酰基、苯磺酰基，所述的取代基為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、C2-C6烯基、鹵代C1-C4烷基、硝基、氰基；

R²,R³,R⁴為氫，羥基，C1-C4烷氧基，芐氧基，或相鄰位置取代基組成的1，3-二氧五環(huán)；

R⁵,R⁶或R⁸為羥基，C1-C4烷氧基，鹵素，芐氧基；

R⁷為羥基，C1-C4烷氧基，芐氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元芳香氨基；

或R⁵,R⁶,R⁷,R⁸中相鄰位置取代基組成的1，3-二氧五環(huán)；

R⁹為C1-C6直鏈或支鏈烴基，C1-C4烷基取代的5-10元芳香基；

碘代反應(yīng)為三氟乙酸銀催化的碘代反應(yīng)；碘代反應(yīng)的碘代試劑為碘單質(zhì)；

偶聯(lián)反應(yīng)所用鈀催化劑為醋酸鈀，四(三苯基膦)鈀，雙(三苯基膦)二氯化鈀，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，三(二亞芐基丙酮)二鈀，雙(二亞芐基丙酮)鈀。

2.權(quán)利要求1所述的一種串聯(lián)環(huán)化策略合成苯酞四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法，其特征在于，

R¹為叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴甲氧羰基，乙氧羰基，三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，芐氧羰基，對(duì)甲氧基芐氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，對(duì)甲基苯磺酰基，對(duì)氟苯磺酰基，對(duì)三氟甲基苯磺酰基，對(duì)硝基苯磺酰基，對(duì)氰基苯磺酰基。

3.權(quán)利要求1所述的一種串聯(lián)環(huán)化策略合成苯酞四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)氨基上帶不同保護(hù)基的3位甲氧基取代或未取代的4，5-亞甲二氧基-2-碘苯乙胺A或A'和6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯B在鈀催化劑的作用下，進(jìn)行Heck偶聯(lián)反應(yīng)生成烯烴化合物2或2'；

(2)烯烴化合物2或2'在堿性條件下，進(jìn)行雙鍵環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧化合物3或3'；

(3)環(huán)氧化合物3或3'在酸性或堿性條件下，進(jìn)行串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，得到苯酞四氫異喹啉化合物4或4'；

(4)苯酞四氫異喹啉化合物4或4'經(jīng)甲基化反應(yīng)得到那可丁1或白毛茛堿1'；

4.權(quán)利要求3所述的一種串聯(lián)環(huán)化策略合成苯酞四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法，其特征在于，

步驟(1)中，所用鈀催化劑為醋酸鈀，四(三苯基膦)鈀，雙(三苯基膦)二氯化鈀，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，三(二亞芐基丙酮)二鈀，雙(二亞芐基丙酮)鈀；所用溶劑為質(zhì)子性溶劑或極性非質(zhì)子溶劑，其中質(zhì)子性溶劑為甲酸，乙酸，丙酸；非質(zhì)子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，丙腈，二甲基亞砜，反應(yīng)溫度80℃-130℃。

5.權(quán)利要求3所述的一種串聯(lián)環(huán)化策略合成苯酞四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法，其特征在于，所用鈀催化劑為醋酸鈀，三(二亞芐基丙酮)二鈀；質(zhì)子性溶劑為乙酸；非質(zhì)子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。

6.權(quán)利要求3所述的一種串聯(lián)環(huán)化策略合成苯酞四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法，其特征在于，

步驟(2)中，氧化反應(yīng)所用氧化劑為C-1、D-1、C-2、D-2、間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧叔丁醇或雙氧水，氧化反應(yīng)所用的堿為無(wú)機(jī)堿，所用的溶劑為混合溶劑，反應(yīng)溫度為-20℃至室溫，