[發(fā)明專利]Fmoc-Lys(Mtt)-OH的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910535999.2
• 申請日: 2019-06-20
• 公開（公告）號: CN112110833A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 付若彬;鄭征;胡佳偉
• 申請（專利權(quán)）人: 成都鄭源生化科技有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07C227/18;C07C229/26
• 代理公司: 成都希盛知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51226
• 代理人: 廖文麗;柯海軍

本發(fā)明涉及一種Fmoc?Lys(Mtt)?OH的制備方法，屬于多肽合成技術(shù)領(lǐng)域。所述Fmoc?Lys(Mtt)?OH的制備方法包括如下步驟：將H?Lys?OR或其鹽與4?甲基三苯基氯甲烷、堿混合催化反應(yīng)得Mtt?Lys(Mtt)?OR，所述R為C1—C4烷基；將Mtt?Lys(Mtt)?OR酸解皂化反應(yīng)得到H?Lys(Mtt)?OH；將H?Lys(Mtt)?OH與Fmoc?OSu用溶劑溶解，加堿催化反應(yīng)后純化得Fmoc?Lys(Mtt)?OH。本發(fā)明的制備方法的生產(chǎn)效率高，產(chǎn)品的收率也高，操作簡單、成本低，適應(yīng)于現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明也不需使用腐蝕性強(qiáng)的三甲基氯硅烷，環(huán)保處理費(fèi)用低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種Fmoc-Lys(Mtt)-OH的制備方法，屬于多肽合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

Fmoc-Lys(Mtt)-OH即芴甲氧羰基-4-甲基三苯基–賴氨酸，是一種醫(yī)藥中間體，用于多肽合成領(lǐng)域。現(xiàn)有技術(shù)中，制備Fmoc-Lys(Mtt)-OH的常用方法是：先合成Lys-OSi(CH₃)₃·2HCl，Lys-OSi(CH₃)₃·2HCl再與4-甲基三苯基氯甲烷反應(yīng)制備Mtt-Lys(Mtt)-OSi(CH₃)₃，再用TFA二氯甲烷溶液選擇性反應(yīng)制備Lys(Mtt)-OH，最后反應(yīng)生成Fmoc-Lys(Mtt)-OH。由于賴氨酸鹽酸鹽不溶于二氯甲烷，反應(yīng)產(chǎn)率低、Mtt-Cl用量大，價(jià)格昂貴，生產(chǎn)效益差，還需使用腐蝕性強(qiáng)的三甲基氯硅烷，環(huán)保處理費(fèi)用高，不適用于現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)。

GATOS D.Preparation of the very acid-sensitive Fmoc-Lys(Mtt)-OHApplication in the synthesis of side-chain to side-chain cyclic peptides andoligolysine cores suitable for the solid-phase assembly of MAPs and TASPs[J].Chemical BiologyDrug Design,2010,45(5):488-496.公開了一種Fmoc-Lys(Mtt)-OH的制備方法，其合成工藝如下：

其產(chǎn)率僅42％、并且Mtt-Cl用量大，價(jià)格昂貴，生產(chǎn)效益差，還需使用腐蝕性強(qiáng)的三甲基氯硅烷，環(huán)保處理費(fèi)用高，不適用于現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的Fmoc-Lys(Mtt)-OH的制備方法。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，所述Fmoc-Lys(Mtt)-OH的制備方法包括如下步驟：

(1)將H-Lys-OR或其鹽與4-甲基三苯基氯甲烷、堿混合催化反應(yīng)得Mtt-Lys(Mtt)-OR，所述R為C1—C4烷基；

(2)將Mtt-Lys(Mtt)-OR酸解皂化反應(yīng)得到H-Lys(Mtt)-OH；所述酸解皂化反應(yīng)為將Mtt-Lys(Mtt)-OR酸解得到H-Lys(Mtt)-OR，將H-Lys(Mtt)-OR在Ca²⁺存在下，與助溶劑、堿混合進(jìn)行皂化反應(yīng)，再用酸中和并純化結(jié)晶得到H-Lys(Mtt)-OH；或者所述酸解皂化反應(yīng)為將Mtt-Lys(Mtt)-OR在Ca²⁺存在下，與助溶劑、堿混合進(jìn)行皂化反應(yīng)，再用酸中和并純化結(jié)晶得到Mtt-Lys(Mtt)-OH，再將Mtt-Lys(Mtt)-OH酸解得到H-Lys(Mtt)-OH；

(3)將H-Lys(Mtt)-OH與Fmoc-OSu用溶劑溶解，加堿催化反應(yīng)后純化得Fmoc-Lys(Mtt)-OH。