[發(fā)明專利]利用碾磨和隔膜分離生產(chǎn)單分散顆粒的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910535128.0
• 申請日: 2013-03-28
• 公開（公告）號: CN110314546A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·L·桑托斯;F·加斯帕爾
• 申請（專利權(quán)）人: 好利安控股有限公司
• 主分類號: B01D61/14
• 分類號: B01D61/14;A61K9/14;A61K9/10
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 李隆濤

本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)具有減小的顆粒尺寸分布的顆粒的方法，所述方法包括步驟：a)提供包括顆粒的混合料；b)使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長步驟；c)將所述顆粒供給至用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)；d)將不滿足尺寸標準的那些顆粒再循環(huán)回步驟a)；e)任選地，在收集槽中收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物。還提供了根據(jù)本發(fā)明的方法能獲得的并且特征在于其具有近單分散顆粒尺寸分布的顆粒。所述顆粒的特征優(yōu)選在于其具有小于2.0的跨度的顆粒尺寸分布。本發(fā)明還提供了包括根據(jù)本發(fā)明的顆粒的制藥混合料，以及用于執(zhí)行本發(fā)明的方法的設(shè)備。

本申請是中國發(fā)明專利申請No.201380022846.9(PCT/GB2013/000146)的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于顆粒尺寸減小與分級方法的技術(shù)領(lǐng)域。更特別地，本發(fā)明屬于濕磨法顆粒尺寸減小方法與使用隔膜技術(shù)的尺寸分級方法相結(jié)合的技術(shù)領(lǐng)域，所述濕磨法顆粒尺寸減小方法特別地但不排他地應(yīng)用至活性藥物成分(API)、藥品中間體、賦形劑和藥品。

背景技術(shù)

對制藥材料的顆粒尺寸分布的精確控制是至關(guān)重要的。從制造到穩(wěn)定性，從給藥到功效，更改顆粒尺寸可能導致產(chǎn)品屬性的改變，這種改變增強了藥品的性能、活性或有效性。一種產(chǎn)品可以通過改善其流動性而被修改成更容易制造，或者可以變得更易溶解并且在體內(nèi)被更好地吸收。作為吸入劑產(chǎn)品，其可能變得分散更好并且更有效地沉積在鼻子和肺中。所有的這些好處都可以通過變更活性藥物成分的、或藥品中間體的、或所用的賦形劑的或藥品本身的顆粒尺寸而被實現(xiàn)。在某些情況中，該有益效果將通過增加顆粒尺寸而被實現(xiàn)，在其它情況中，則通過減小尺寸而被實現(xiàn)。

在產(chǎn)品開發(fā)階段，重要的是高精度地實現(xiàn)用顆粒尺寸分布數(shù)據(jù)(諸如中數(shù)顆粒尺寸)來表示的目標顆粒尺寸分布，使得其變率可以被包含在±5μm的限度內(nèi)，或更窄的限度內(nèi)，諸如±1μm或±0.1μm或甚至±0.01μm。

在產(chǎn)業(yè)化階段，在開發(fā)中實現(xiàn)的以精確分布為目標的顆粒尺寸被一批一批地以低的變率重復生產(chǎn)是重要的。換言之，需要能夠?qū)㈩w粒尺寸分布精確地設(shè)置在其所需要之處并且能夠在開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化環(huán)境中可靠地完成這種設(shè)置的技術(shù)。

現(xiàn)有技術(shù)包括用于更改、并且特別是用來減小顆粒尺寸的若干種技術(shù)，諸如氣流粉碎機微粉化和球磨法，這些方法通常使用干粉末而被實施，但在球磨法的情況中也可以使用液體介質(zhì)。在球磨法的情況中，懸浮的并被處理的顆粒然后可以使用已知的方法被干燥以獲得粉末。然而，雖然這些方法總體上適合于多種目的，但我們已經(jīng)意識到它們是以寬的顆粒尺寸分布、差的精度和有限的再現(xiàn)性為特征的。

從概念上講，將實現(xiàn)單分散分布(也即，顆粒在期望的屬性(尺寸、形狀或質(zhì)量)方面都具有相同的尺度)的顆粒處理方法將滿足期望的需求，但已知的方法事實上在實現(xiàn)這些期望的均勻性、精確度和再現(xiàn)性方面是差的。

事實上，單分散顆粒或接近單分散性的顆粒對于藥用藥品的給藥而言是極為令人關(guān)注的。單分散顆粒的最重要的特征之一在于單個顆粒的物理和化學特性可以被外推至整個顆粒群體[T.Sugimoto,Monodispersed Particles,Elsevier 2001]。這便于該藥品向人體的物理給藥和針對該劑型的給藥而預測該藥品的生物利用率。在口服劑型的情況下，單分散顆粒允許更加可預知的溶出曲線。在可IV注射投藥的情況下，藥品顆粒的尺寸支配著它們在目標組織中的分布(如果顆粒太小，它們可能太過迅速地從血流中被除去；如果它們太大，它們能夠?qū)е滤ㄈ蛘呖赡鼙唤亓舳鵁o法到達預定的作用部位)。吸入劑粉末也能得益于單分散顆粒，因為太大的顆粒可能撞上口咽部而未能到達深肺部，而太小的顆粒可能被重新呼出而不能被保留在支氣管中或肺泡中。