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[發明專利]一種小粒度鹽酸阿考替胺結晶的制備方法有效

專利信息
申請號: 201910535122.3 申請日: 2019-06-20
公開(公告)號: CN110256373B 公開(公告)日: 2023-02-28
發明(設計)人: 劉慶春;孟存智;叢日剛;肖川;王化冰;劉曉麗 申請(專利權)人: 迪嘉藥業集團股份有限公司
主分類號: C07D277/56 分類號: C07D277/56
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地址: 264205 山東省威*** 國省代碼: 山東;37
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摘要:
搜索關鍵詞: 一種 粒度 鹽酸 阿考替胺 結晶 制備 方法
【說明書】:

本發明涉及一種鹽酸阿考替胺結晶的制備方法,屬于原料藥制備技術領域。本發明的技術方案是:首先將鹽酸阿考替胺溶解在乙醇?水混合溶劑中,升溫回流至溶清;維持第一步所得鹽酸阿考替胺溶液的溫度50?80℃,攪拌下,將其緩慢滴加至0?10℃的冷卻水中;然后將滴加完畢后的溶液在0?10℃下攪拌0.5?3h,過濾,洗滌,30?40℃鼓風干燥,得到粒度D90為20μm以下的鹽酸阿考替胺。本發明提供了D90為14微米以下的鹽酸阿考替胺小粒度結晶。

技術領域

本發明涉及一種鹽酸阿考替胺結晶的制備方法,屬于原料藥制備技術領域。

背景技術

阿考替胺片是日本澤里(Zeria)新藥株式會社研發的一種新型M1、M2受體拮抗劑,主要用于治療功能性消化不良、改善胃動力障礙等。其活性成分為N-[2-( 雙異丙基氨基)乙基]-2-[(2- 羥基-4,5- 二甲氧基苯甲酰) 氨基]-4- 噻唑甲酰胺鹽酸鹽三水合物,即鹽酸阿考替胺三水合物, 化學式如下:

。

鹽酸阿考替胺為三水合物白色至淡黃色結晶性粉末,微溶于水,其BCS分類為II類,屬于難溶性藥物。為提高難溶性藥物的溶出度,通常需要使用小粒度的原料藥,且小粒度的原料藥常采用粉碎過篩的方式獲取。

中國專利201310504022.7披露了使用異丙醇與水的混合溶劑制備鹽酸阿考替胺三水合物,純度達99.8%,單雜控制在0.1%以下;專利201610290666.4披露了鹽酸阿考替胺三水合物的制備方法,使用濃度為80%以上的乙醇水混合溶劑重結晶,收率在70.9%-89%范圍,純度最高可達99.99%。

《中國新藥與臨床雜志》2015年第11期,《阿考替胺原料藥粒徑篩選與阿考替胺片體外溶出行為一致性評價》,岳珍等,披露了用粒徑為D90≤20μm的阿考替胺原料藥制備的阿考替胺片劑與原研上市品在四種溶出介質中溶出相似因子f2均大于50,滿足了一致性評價要求。專利CN107468662采用氣流粉碎的方式獲得D90小于15微米的鹽酸阿考替胺。

目前獲得小粒徑原料藥的方式有2種,一種是通過粉碎獲得小粒徑原料藥,多采用氣流粉碎;另一種是通過控制結晶方式獲得小粒徑原料藥?,F有文獻沒有公開小粒徑鹽酸阿考替胺三水合物的制備方法。

通過粉碎過篩獲得小粒度的方法具有以下缺陷:粉碎過程中易產生粉塵,造成空氣污染,且粉碎過程會造成物料損失;粉碎過程中易產生靜電,導致產品流動性變差;粉碎過程不易控制,造成產品粒度分布不均勻;粉碎過程能引起原料藥的結晶水發生變化,引起晶型改變,導致粉碎后樣品穩定性不好。

發明內容

本發明的目的是提供一種小粒度鹽酸阿考替胺結晶的制備方法,通過采用溫和、易控的方法制備出小粒度的鹽酸阿考替胺結晶。

本發明的技術方案是:

一種小粒度鹽酸阿考替胺結晶的制備方法,包括以下步驟:

第一步,將鹽酸阿考替胺溶解在乙醇-水混合溶劑中,升溫回流至溶清。

第二步,維持第一步所得鹽酸阿考替胺溶液的溫度50-80℃,攪拌下,將其緩慢滴加至0-10℃的冷卻水中。

第三步,將滴加完畢后的溶液在0-10℃下攪拌0.5-3h。

第四步,過濾,洗滌濾餅,30-40℃鼓風干燥,得到粒度D90為20μm以下的鹽酸阿考替胺。

優選的,第一步中所述混合溶劑為20%-80%的乙醇-水溶液。

優選的,第一步中每克底物鹽酸阿考替胺溶劑加乙醇-水溶液5-10mL。

優選的,第二步中所述的緩慢滴加鹽酸阿考替胺溶液,滴加時間在30-120min之間。

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