[發明專利]一種愛維莫潘中間體的手性合成方法及其中間體

在審

• 申請號: 201910532069.1
• 申請日: 2019-06-19
• 公開（公告）號: CN110128324A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 袁遙
• 申請（專利權）人: 中南林業科技大學
• 主分類號: C07D211/18
• 分類號: C07D211/18
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 孫斌

本發明公開了愛維莫潘中間體的手性合成方法，其特征在于，由式化合物(2)和化合物(3)作為起始原料，經不對稱共軛加成反應制得化合物(4)，化合物(4)經還原反應最終制得化合物(1)愛維莫潘中間體，其反應式如下所示：本發明提供了一種全新的愛維莫潘中間體的手性合成方法，使用較廉價的原料，通過兩步反應得到目標產物,極大的縮短了反應步驟，提高了反應總收率，降低了成本，并且該方法具有合成產率高、產品純度好等優點。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種愛維莫潘中間體的手性合成方法及其中間體。

背景技術

愛維莫潘(通用名：Alvimopan，商品名為Entereg)，化學名為:2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸。愛維莫潘的分子量：424.53；CAS登記號：156053-89-3；結構式為式5所示：

愛維莫潘(Alvimopan)是葛蘭素史克公司(GSK)和阿道羅(Adolor)研發的高選擇性的外周μ型阿片受體拮抗藥，于2008年通過FDA上市，用于治療術后腸梗阻(POI)。一般來說腹部手術，由于使用阿片類鎮痛藥物，使得胃腸道機能失常，表現為厭食、惡心、脹氣、腹脹、排便減少以及腸梗阻等，POI給患者術后恢復帶來麻煩，并推延長患者住院時間。使用選擇性的阿片受體拮抗藥可以有效的緩解上述癥狀，愛維莫潘獨特的外周作用機理使得其具有很高的靶向特點，是目前該領域內唯一具有良好臨床效果的藥物。

目前國內外報道的愛維莫潘的制備方法多為以價格昂貴的(3R,4R)-3,4-二甲基-4-(3-羥基苯基)哌啶為起始原料與丙烯酸甲酯發生N-烷基化反應，之后在進行芐基化反應、水解反應、酰胺化反應，最后通過水解得到愛維莫潘。反應路線如下：

外文文獻Improved Process for Preparation of(3R,4R)-3-(3,4-Dimethyl-4-piperidinyl)phenol,A Key Intermediate for the Synthesis ofAlvimopan.Org.Process Res.Dev.,2014,18(1),pp 163–167,公布的反應路線如下：

國內外現有愛維莫潘的合成工藝技術中，原料成本較高，反應路線長，并且使用較多重金屬氧化物作為催化劑，產物的重金屬殘留不易除去，而且還存在產品收率低和質量差的缺陷。

發明內容

發明目的：針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種愛維莫潘中間體的手性合成方法，使用較廉價的原料，通過兩步反應得到目標產物,極大的縮短了反應步驟，提高了反應總收率，降低了成本，并且該方法具有合成產率高、產品純度好等優點。

本發明還提供一種愛維莫潘中間體化合物(1)，該愛維莫潘中間體化合物化合物(1)為愛維莫潘合成提供新的原料。

技術方案：為了實現上述目的，如本發明所述一種愛維莫潘中間體的手性合成方法，其特征在于，由式化合物(2)和化合物(3)作為起始原料，經不對稱共軛加成反應制得化合物(4)，化合物(4)經還原反應最終制得化合物(1)愛維莫潘中間體，其反應式如下所示：

其中，所述化合物(2)和化合物(3)的摩爾比為1：1.1～1:1.5。

作為優選，所述化合物(2)和化合物(3)經過不對稱共軛加成反應的反應溶劑選自無水四氫呋喃、無水乙醚、無水甲基叔丁基醚、無水二氯甲烷、無水甲苯、無水叔丁基醚、無水2-甲基四氫呋喃和無水乙腈中的一種或幾種。

作為優選，所述化合物(2)和化合物(3)經過不對稱共軛加成反應的反應溫度為-20℃～25℃，時間為6-12h。