[發(fā)明專利]一種長(zhǎng)效化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910526566.0
• 申請(qǐng)日: 2019-06-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110540510B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周強(qiáng);葉濤;李書(shū)鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)深圳研究生院
• 主分類號(hào): C07C225/20
• 分類號(hào): C07C225/20;C07C221/00;A61K31/133;A61P23/00;A61P29/00;A61P25/28;A61P11/00;A61P25/24;A61P21/00;A61P25/16;A61P25/04
• 代理公司: 深圳市君之泉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44366
• 代理人: 張丕陽(yáng)

本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N具有長(zhǎng)效治療效果的化合物的制備方法，該化合物可以用于制備抗抑郁、麻醉、鎮(zhèn)痛、改善認(rèn)知功能、肺保護(hù)、肌萎縮側(cè)索硬化癥或復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種治療抑郁癥、神經(jīng)性和慢性疼痛，包括 復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥(CRPS)的化合物的制備方法。

背景技術(shù)

氯胺酮(ketamine)是臨床常用的苯環(huán)己哌啶類靜脈麻醉藥物的代表,是近年 來(lái)臨床與基礎(chǔ)研究發(fā)展較快的麻醉劑之一。在臨床實(shí)踐中,因?yàn)槠渚哂姓T導(dǎo)迅速、 作用時(shí)間較短、蘇醒較快、對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)影響較輕等特點(diǎn),常用于滿足兒科、 產(chǎn)科、圍手術(shù)期及特殊疾病患者的麻醉需求。

氯胺酮最早于1962年合成，1965年用于人體，1970年被FDA正式批準(zhǔn)用 于臨床。其典型的“分離麻醉”及短效確切的鎮(zhèn)痛使得它曾紅極一時(shí)，但是隨后被 發(fā)現(xiàn)精神方面的副作用及其他靜脈麻醉藥物的迅速發(fā)展使得氯胺酮的臨床使用 大大減少。近10年來(lái)，隨著對(duì)氯胺酮用法用量的研究，及其抗炎，抗抑郁，神 經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛等的作用被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界對(duì)氯胺酮的興趣重新高漲。

一直以來(lái)，氯胺酮具有的強(qiáng)力鎮(zhèn)痛，遺忘，同時(shí)能保留自主呼吸和氣道保護(hù) 性反射，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等作用使得氯胺酮在院前麻醉鎮(zhèn)痛中的作用不容忽 視。氯胺酮同時(shí)具有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)作用，巨大的手術(shù)刺激理論上可能平衡 麻醉的傷害，而氯胺酮能夠減輕手術(shù)傷害刺激引起的神經(jīng)認(rèn)知功能損害，氯胺酮 到底引起神經(jīng)保護(hù)還是神經(jīng)損害與使用氯胺酮的劑量有直接相關(guān)性。

氯胺酮對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能具有影響。有研究者對(duì)50例接受氯胺酮麻醉的患兒 進(jìn)行測(cè)試后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮全麻可以降低患兒術(shù)后6h的認(rèn)知功能，但對(duì)術(shù)后24h 的認(rèn)知功能無(wú)影響。Hudetz等發(fā)現(xiàn)在全麻誘導(dǎo)時(shí)給予0.5mg/kg氯胺酮，能夠 降低心臟手術(shù)術(shù)后1周的術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率，而這一作用可能與氯胺酮 的抗炎作用有關(guān)。近年來(lái)，眾多的臨床實(shí)驗(yàn)都證實(shí)，術(shù)中單次小劑量的應(yīng)用氯胺 酮能夠降低術(shù)后手術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)發(fā)生率。

氯胺酮具有鎮(zhèn)痛作用。亞麻醉劑量的氯胺酮常被用于抗痛覺(jué)過(guò)敏，及急慢性 疼痛的治療。研究證實(shí)麻醉誘導(dǎo)前氯胺酮鹽水混合液漱口，能明顯降低全麻氣管 插管引起的術(shù)后咽痛發(fā)生率及嚴(yán)重程度。術(shù)中阿片類藥物使用使得術(shù)后阿片類藥 物鎮(zhèn)痛用量增加，這種效應(yīng)叫做阿片類藥物耐受。而臨床發(fā)現(xiàn)氯胺酮的使用能夠 防止阿片類藥物耐受，還能夠逆轉(zhuǎn)嗎啡耐受，增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。亦有研究證 實(shí)小劑量氯胺酮術(shù)中應(yīng)用能夠防止瑞芬太尼誘導(dǎo)的術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏。Cagla等對(duì)膝 關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的病人術(shù)后靜注氯胺酮0.15mg/kg發(fā)現(xiàn)，氯胺酮能顯著提高術(shù)后鎮(zhèn)痛 滿意度，且較氯胺酮復(fù)合咪達(dá)唑侖組鎮(zhèn)靜評(píng)分更低。

氯胺酮具有肺保護(hù)作用。近年來(lái)，氯胺酮被發(fā)現(xiàn)具有顯著地肺保護(hù)作用。有 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胸科手術(shù)中單肺通氣前經(jīng)靜脈和霧化都能夠降低血中炎癥因子的 水平，而霧化吸入對(duì)心血管系統(tǒng)和氣道壓更有好處，而肺通氣側(cè)霧化效果優(yōu)于雙 肺霧化。氯胺酮在臨床中也常用于當(dāng)常規(guī)治療無(wú)效的致死性的哮喘發(fā)作的搶救， 公認(rèn)的其使用能夠改善預(yù)后。