[發明專利]一種長效化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201910526566.0
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110540510B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 周強;葉濤;李書鵬
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院
• 主分類號: C07C225/20
• 分類號: C07C225/20;C07C221/00;A61K31/133;A61P23/00;A61P29/00;A61P25/28;A61P11/00;A61P25/24;A61P21/00;A61P25/16;A61P25/04
• 代理公司: 深圳市君之泉知識產權代理有限公司 44366
• 代理人: 張丕陽

1.一種長效化合物的制備方法，其特征在于制備路線如下:

制備的化合物結構式如下所示：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于具體制備步驟如下：

步驟一：由三氟甲基苯甲腈出發，經與權利要求1所述制備相同合成路線得到化合物D₁；

步驟二：將10mmol化合物D₁加入60ml THF中，加入20mmol的三乙胺及15mmol的Boc₂O,回流6h，冷卻，旋干，過硅膠柱得到化合物E₁ 3.25g，產率91％；

步驟三：將6mmol化合物E₁加入到干燥的50ml THF中，在氬氣保護下，冷卻至-78℃，加入4毫升HMPA,然后慢慢滴加入2M的LDA的THF溶液，攪拌30-40min，然后緩慢升溫至-30℃攪拌1h，然后再冷卻至-78℃并加入16mmol的三甲基氯硅烷TMSCl，緩慢升溫至-50℃，攪拌3h，倒入飽和氯化銨溶液并恢復至室溫，濃縮溶劑THF并加EA萃取，有機相加無水Na₂SO₄干燥，旋干溶劑并真空干燥，得到的油狀物加入100ml無水的DCM溶解，冷卻至-15℃，在氬氣保護下，加入7.7mmol mCPBA，攪拌1h后升溫至室溫，加入50ml DCM再攪拌1h，然后倒入1：1的飽和硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉溶液，用DCM萃取，旋干溶劑并真空干燥，得到的油狀物再加入100ml THF溶解，然后冷卻至-5℃，加入11.4mmol四丁基氟化銨，攪拌30min，加入飽和NaHCO₃溶液，用EA萃取，旋干溶劑并真空干燥，過硅膠柱，得到化合物F₁ 1.34g，產率60％；

步驟四：將1.74mmol化合物F₁溶于10mL干燥的THF，室溫下通入氣體HCl至飽和并攪拌4h，加入20mL干燥的乙醚，有晶體析出，過濾得到化合物T₁順式-6-羥基去甲基三氟甲胺酮T₁的鹽酸鹽490mg，產率90％。

3.一種藥物組合物的制備方法，其特征在于將權利要求1-2任一項的制備方法所制備得到的化合物負載到藥學上可接受的載體上。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：載體包括賦形劑和稀釋劑。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：載體是粘合劑、緩沖劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調味劑、助流劑、滑潤劑、防腐劑、表面活性劑、以及潤濕劑中的一種或多種。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述載體為糖、淀粉、纖維素、明膠以及植物油中的一種或多種。