[發明專利]替格瑞洛起始原料的檢測方法

有效

• 申請號: 201910526189.0
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN112098527B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 易釗;喬春蓮;沈婕;徐海燕;張曉
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 趙天月

本發明涉及化學物質分析檢測領域，具體涉及一種替格瑞洛起始原料的檢測方法。提供了一種化學品的檢測方法，所述化學品含有2?[[(3aR,4S,6R,6aS)?6?氨基四氫?2,2?二甲基?4H?環戊烯?1,3?二氧雜環戊烷?4?基]氧基]乙醇酒石酸和/或其對映異構體，所述方法包括：(1)利用硝基取代的苯甲酰氯化合物對所述化學品進行衍生化反應，以便獲得衍生產物；(2)利用高效液相色譜法對所述衍生產物進行檢測。本發明所提供的檢測方法經濟合理，簡便易操作，能夠準確、靈敏地檢測替格瑞洛起始原料及其雜質含量；檢測穩定性好、重復性高。

技術領域

本發明涉及化學物質分析檢測領域，特別涉及一種替格瑞洛起始原料的檢測方法。

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor，商品名：BRILINTA)，是由阿斯利康制藥有限公司(AstraZeneca AB)開發的一種選擇性的二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，通過激活P2Y12受體，可逆性地阻滯ADP介導的血小板活化和聚集。

替格瑞洛起始原料2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基]乙醇酒石酸是合成替格瑞洛的重要起始原料，其對映異構體雜質2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基]乙醇酒石酸通常存在于市售的替格瑞洛起始原料產品中，兩者的結構式分別如下：

由于對映異構體雜質2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基]乙醇酒石酸分子結構簡單、分子量小，且分子本身沒有生色基團，在紫外光照下沒有吸收和/或末端吸收很弱，在普通色譜條件下無響應，所以難以用普通液相色譜法直接檢測。而幾種其他的檢測方法常存在著不同的問題，例如1、通過旋光儀測試化合物的比旋光度成本低速度快，但是準確性差、穩定性差、重現性差，且極易受外界因素影響造成較大偏差，尤其是對于外消旋體或者立體手性混合物進行測試時無法得到準確可信的結果，不能有效的控制起始原料中對映異構體的含量；2、通過X-ray測定，此種方法對化合物純度和晶型要求較高，否則無法測試，測試方法繁瑣且成本高昂，不適合批量檢測或隨時檢測；3、核磁共振測定需要使用昂貴的氘代試劑進行對化合物的溶解，并且對于化合物的純度有一定要求，且對于空間立體異構的混合物無法得到可準確分析的結果；4、CD譜測定不適合于空間立體異構體的光學純度的測試。

申請號為201711423224.3的中國發明專利公開了一種替格瑞洛起始原料的液相色譜分析方法，但是其不含酒石酸，衍生劑FDAA價格昂貴，并且其并不涉及對映異構體雜質含量的測定，所以其并不實用。

可見，對對映異構體雜質2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基]乙醇酒石酸的檢測方面存在明顯不足。尋找一種經濟合理、能夠準確靈敏地檢測替格瑞洛起始原料及其雜質含量的檢測方法顯得尤為重要。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種經濟合理、能夠準確靈敏地檢測替格瑞洛起始原料及其雜質含量的方法。其能更全面地監控替格瑞洛原料的產品質量，進而提高替格瑞洛原料藥的品質，進一步保證患者的用藥安全。

本發明通過利用衍生劑對替格瑞洛起始原料進行衍生化反應，使得所獲得的替格瑞洛起始原料衍生物中形成生色基團，在紫外光照下光照吸收，從而可以利用高效液相色譜法進行檢測，從而能夠快速簡便準確的測定替格瑞洛起始原料的產品質量和品質，同時可以確定替格瑞洛起始原料中異構體雜質的情況，為臨床用藥和檢測提供指導。