[發明專利]聚合物功能化修飾介孔碳納米粒及其制備與應用

有效

• 申請號: 201910525512.2
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110201178B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 王思玲;趙勤富;冉富
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/04
• 分類號: A61K47/04;A61K47/36;A61K47/32;A61K9/14;A61K31/10
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及聚合物功能化修飾介孔碳納米粒及其制備與應用，具體涉及一種可以克服多重胃腸道吸收屏障的聚合物功能化修飾介孔碳納米粒及其該納米粒制備的藥物遞送系統，還涉及該納米粒作為難溶性藥物載體在促進口服藥物吸收中的應用。本發明首先將殼聚糖共價修飾到介孔碳納米粒表面，用于提高載體的腸道攝取；再將一種親水的荷負電的N?(2?羥丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(pHPMA)通過靜電作用力吸附到納米載體表面，提高載體的粘液滲透能力。本發明所構建的給藥體系，使藥物以納米尺寸大小高度分散在載體的介孔孔道中，使藥物以非晶態狀態存在，促進難溶性藥物的口服吸收。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及聚合物功能化修飾介孔碳納米粒及其制備與應用，具體涉及一種可以克服多重胃腸道吸收屏障的聚合物功能化修飾介孔碳納米粒及其該納米粒制備的藥物遞送系統，還涉及該納米粒作為難溶性藥物載體在促進口服藥物吸收中的應用。

背景技術

在眾多給藥途徑中，口服給藥具有良好的安全性和患者順應性，是臨床上大多數藥物首選的給藥途徑。然而相當一部分藥物由于自身的溶解性、滲透性和在胃腸道內的穩定性差，其口服給藥受到嚴重限制。最近的研究表明納米載體可以作為難溶性藥物的口服遞送載體，在提高難溶性藥物口服遞送效率方面取得了相當大的進展，但其在克服胃腸道多重吸收屏障方面仍存在巨大挑戰，例如粘液屏障和小腸上皮細胞吸收屏障。其中粘液層是經常被忽視的吸收屏障，會極大地影響口服納米載體的體內吸收行為。該層由恒定光滑的分泌物組成，可以快速捕獲和清除外來顆粒和病原體，保護其下面覆蓋的上皮細胞，特別是具有疏水性和表面荷正電的粒子。有報道用親水的中性聚合物如PEG修飾納米載體，可以使納米粒快速擴散通過粘液層，但降低了納米粒與細胞膜的親和力，導致納米粒的上皮細胞吸收受限。因此，口服納米載體不僅應該能夠促進粘液滲透，而且還應該能夠促進上皮吸收。

無機介孔材料的出現，為納米給藥系統的研發開辟了蹊徑，介孔碳是指孔徑大小在2-50nm，孔道呈周期性有序排列且孔徑分布均一的碳材料。與傳統的聚合物納米粒或脂質納米粒等有機納米粒不同，介孔碳納米粒具有比表面積大、粒徑和孔徑可控、載藥量高、載藥條件溫和、生物相容性良好和表面易于修飾等優勢，在提高難溶性藥物口服生物利用度方面扮演著十分重要的角色，相關研究也越來越受到人們的關注。

殼聚糖及其衍生物具有其優異的安全性和生物相容性，更重要的是，基于殼聚糖的納米粒可以通過短暫打開細胞間的緊密連接來增強小腸上皮組織對納米粒的攝取，被廣泛應用于口服藥物遞送系統。

本發明開發了一種聚合物功能化修飾介孔碳納米粒，旨在克服粘液屏障和上皮細胞吸收屏障，用于提高難溶性藥物的口服遞送效率。

發明內容

本發明的目的是制備一種聚合物功能化修飾的介孔碳納米粒，并將該納米粒作為難溶性藥物的口服給藥載體，應用于藥物遞送系統中，達到同時克服粘液屏障和小腸上皮細胞吸收屏障的目的，進而提高難溶性藥物的口服生物利用度。

本發明所采用的技術方案如下：

本發明首先將殼聚糖共價修飾到介孔碳納米粒表面，用于提高載體的腸道攝取；再將一種親水的荷負電的N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(pHPMA)通過靜電作用力吸附到納米載體表面，提高載體的粘液滲透能力。

pHPMA是親水的“粘液惰性”材料，從而促進納米粒的粘液滲透，并且pHPMA在粘液中會逐漸降解，當納米粒滲透通過粘液層到達小腸上皮細胞時暴露出殼聚糖，進而促使納米粒有效克服粘液屏障和上皮細胞吸收屏障。此外，殼聚糖在酸性條件下的溶脹作用以及在相對堿性條件下的收縮作用會調節載藥體系中藥物在胃腸液中的釋放行為，從而防止藥物在胃中過早釋放。

本發明所述的聚合物功能化修飾介孔碳納米粒為經過聚合物功能化修飾的介孔碳納米粒，所述的聚合物為殼聚糖和N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(pHPMA)。

所述的殼聚糖粘度為200-400mPa.s，所述的pHPMA聚合物的分子量為45-55kDa。